Терапия первично-рефрактерных форм острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) и рефрактерных рецидивов по-прежнему сложная, не решенная задача в детской онкогематологии. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) – единственный излечивающий метод терапии химиорезистентных форм. В данной работе представлены результаты алло-ТГСК от гаплоидентичного донора с TCR αβ-деплецией у детей с химиорезистентным ОМЛ. В исследование были включены 36 пациентов с первично-рефрактерным (n = 14) и рефрактерным (n = 22) рецидивами, получившие трансплантацию на базе НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева Минздрава России; медиана наблюдения – 2,2 года. Предтрансплантационный режим терапии включал циторедукции с цитарабином и флударабином с последующим треосульфан-содержащим режимом кондиционирования с добавлением мелфалана либо тиофосфамида. Антитимоцитарный глобулин получили 14 пациентов; тоцилизумаб +/- абатацепт – 12; αβ-T- и CD19-деплеция трансплантата проведена с помощью аппаратов CliniMACS Plus или CliniMACS Prodigy. Посттрансплантационная терапия включала инфузию модифицированных донорских лимфоцитов с применением или без применения гипометилирующих препаратов. У 30 (83%) пациентов клинико-гематологическая ремиссия достигнута на +30-е сут. Кумулятивная вероятность развития острой РТПХ II–IV степени – 25%; хронической РТПХ – 18%; трансплантационная смертность – 6%; прогрессия или рецидив заболевания – 48%. Двухлетняя бессобытийная и общая выживаемость – 46 и 41% соответственно. Восстановление NK-клеток на +30-е сут выше медианы ассоциировано со статистически значимым улучшением выживаемости. Таким образом, алло-ТГСК от гаплоидентичного донора с αβT-деплецией может быть куративной опцией у 45% детей с химиорезистентым ОМЛ и ассоциирована с низкой трансплантационной летальностью и вероятностью развития РТПХ. Данное исследование поддержано Независимым этическим комитетом и утверждено решением Ученого совета НМИЦ ДГОИ.

Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) – одно из наиболее значимых осложнений алло- генной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Абатацепт представляет собой растворимую гибридную белковую молекулу, состоящую из двух компонентов – внеклеточного домена CTLA4 человека и модифицированного Fc фрагмента IgG1. Связываясь с CD80/СD86, он блокирует костимуляторный сигнал с антигенпрезентирующей клетки на СD28 Т-лимфоцита и предотвращает его активацию. Таким образом, применение абатацепта может влиять на ранний этап патогенеза острой РТПХ. Цель исследования – изучение эффективности и безопасности применения абатацепта в качестве дополнительного иммуносупрессивного агента в стандартных для клиники протоколах профилактики острой РТПХ у пациентов с незлокачественными заболеваниями. Данное исследование поддержано Независимым этическим комитетом и утверждено решением Ученого совета НМИЦ ДГОИ (протокол № 9/2013 от 01.10.2013). С 2013 по 2018 год в исследование были включены 62 пациента; в 30 случаях в качестве дополнительного препарата использовали абатацепт, включенный в стандартный протокол профилактики РТПХ. При анализе эффективности абатацепта для профилактики острой РТПХ в исследуемой группе (n = 30) продемонстрированы значительные его преимущества (р = 0,018) по сравнению с контрольной группой (n = 32). При стратификации пациентов в зависимости от технологии подготовки трансплантата в группе пациентов, которым проводили TCRαβ+/СD19+ деплецию трансплантата, данных об эффективности абатацепта не получено (p = 0,28). При применении неманипулированного трансплантата (n = 23) преимущества использования абатацепта имели статистически достоверную значимость (p = 0,024). Абатацепт можно рекомендовать для включения в режимы профилактики РТПХ в качестве дополнительного агента при аллогенной ТГСК у пациентов с незлокачественными заболеваниями.

Первичные иммунодефициты (ПИД) – это группа врожденных заболеваний, многие из которых сопряжены с высоким риском развития жизнеугрожающих инфекционных и неинфекционных осложнений. При многих ПИД показано проведение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), которая может привести к полному излечению заболевания. В статье представлен более чем 20-летний опыт проведения ТГСК при ПИД в РДКБ ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. За период с 1997 по 2018 год выполнены 88 ТГСК 80 пациентам (64 мальчикам и 16 девочкам) с различными ПИД: тяжелой комбинированной иммунной недостаточностью (ТКИН, n = 34), гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом (n = 12), хронической гранулематозной болезнью (n = 11), синдромом Вискотта–Олдрича (n = 10), врожденным агранулоцитозом (n = 4), синдромом гипериммуноглобулинемии IgM 1-го типа (n = 3), синдромом Ниймеген (n = 2), лимфопролиферативным синдромом (n = 2), синдромом Чедиака–Хигаши (n = 1), дефицитом адгезии лейкоцитов (n = 1). Общая (ОВ) и бессобытийная выживаемость (БСВ) после ТГСК при ПИД составила 63,1 и 49,3% соответственно; ОВ после ТГСК при ТКИН – 65,5%; БСВ – 48,4%. В статье представлены результаты ТГСК при всех перечисленных нозологиях с учетом вида ТГСК, источника гемопоэтических стволовых клеток, вида манипуляций с трансплантатом и режима кондиционирования. Рост положительных результатов ТГСК у пациентов с ПИД за последние годы связан с совершенствованием сопроводительной терапии (повышение качества инфекционного контроля, внедрение новых препаратов для профилактики и лечения веноокклюзионной болезни печени), применение технологий TcRα+β+/CD19+ деплеции при гаплоидентичных трансплантациях, оптимизация режимов кондиционирования, успехи в профилактике и лечении реакции «трансплантат против хозяина» (введение антитимоцитарного иммуноглобулина и ритуксимаба в период кондиционирования, посттрансплантационное введение циклофосфамида при гаплоидентичных ТГСК). Данное исследование поддержано Независимым этическим комитетом Российской детской клинической больницы.

Генерализованный остеопетроз (ГО) – редкое наследственное заболевание, характеризующееся нарушением формирования костей скелета, костномозгового кроветворения, неврологическим дефицитом и слепотой. Основной метод терапии – аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). Цель работы: анализ опыта выполнения алло-ТГСК пациентам с аутосомно-рецессивной формой ГО в отделении трансплантации костного мозга РДКБ, оценка качества используемого протокола кондиционирования, его переносимости и эффективности. В период с 2010 по 2018 год в отделении ТКМ РДКБ проведена алло-ТГСК 7 пациентам с аутосомнорецессивной формой ГО. Медиана возраста пациентов на момент ТГСК – 5,5 года (1–11 лет). Перед трансплантацией у 5 пациентов использовали миелоаблативный режим кондиционирования – треосульфан, флударабин, мельфалан; у одного пациента – треосульфан, флударабин, тиофосфамид; у одного – треосульфан с флюдарабином. При неродственных алло-ТГСК в кондиционирование был добавлен антитимоцитарный иммуноглобулин (АТГ). Источники гемопоэтических стволовых клеток: неродственный донор HLA-10/10 совместимый костный мозг (n = 4), периферические стволовые клетки крови (ПСКК) (n = 1), HLA 8/10 и 9/10 пуповинная кровь 2 образца (n = 1), родственный донор HLA-10/10 совместимый ПСКК (n = 1). Профилактика реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ): циклоспорин А/такролимус + метотрексат/микофенолата мофетил. Лейкоцитарное восстановление зафиксировано у 6 из 7 пациентов в период с +13 по +22-й день (медиана +17-й день). У реципиента пуповинной крови, получившего один миелоаблативный препарат, зафиксирована быстрая аутореконституция гемопоэза. Ранние пост- трансплантационные осложнения: орофарингеальный мукозит до 2-й степени – у 6 пациентов; нейтропенический энтероколит до 2-й степени – у 4; до 3-й степени – у 3; сепсис – у 3 пациентов. Проявления РТПХ отмечены у 2 пациентов: кожная форма 1-й и 2-й степеней, интестинальная форма 4-й степени. Был один летальный исход у пациента с нейродегенеративной формой остео- петроза на фоне нарастания гидроцефально-гипертензионного синдрома, сопровождающегося отеком головного мозга с вклинением его в большое затылочное отверстие. Этому пациенту про- вели вентрикулярное шунтирование на +25-й день после алло-ТГСК. У 5 успешно трансплантированных пациентов наблюдали гипофункцию трансплантата в течение 5–6 мес. после алло-ТГСК, далее происходила редукция экстрамедуллярного гемопоэза и стабилизация функции трансплантата. Через 2–5 мес. после трансплантации был отмечен период гиперкальциемии, купированный введением бифосфонатов. После алло-ТГСК состояние зрения пациентов не менялось. Начиная с 4–6-го мес. после трансплантации у 5 успешно трансплантированных пациентов про- исходил рост осевого скелета, уменьшалась выраженность деформации черепа на фоне отсутствия новых очагов компрессии черепных нервов. Дальнейшее психоречевое развитие пациентов соответствовало возрасту. Алло-ТГСК – эффективный метод системного лечения ГО. Поскольку поражение ЦНС после алло-ТГСК не корригируется, пациентам с тяжелой дисфукцией ЦНС проведение трансплантации не показано. Использование миелоаблативного режима кондиционирования с двумя алкилирующими препаратами обеспечивает аллогенную реконституцию гемопоэза. В посттрансплантационном периоде необходимо предупреждать развитие гиперкальциемии. Ранняя диагностика позволит управлять лечением пациентов с ГО: своевременно определять показания и выполнять алло-ТГСК, обеспечивать реабилитацию и предупреждать наступление тяжелой инвалидизации. Данное исследование поддержано Независимым этическим комитетом Российской детской клинической больницы.

Инвазивный микоз, обусловленный грибами Candida spp., – инвазивный кандидоз/кандидемия – жизнеугрожающее осложнение у иммуноскомпрометированных пациентов. Данные об эпидемиологии инвазивного кандидоза (ИК) у детей после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) ограничены отдельными публикациями. Цель исследования: изучить эпидемиологию ИК у пациентов детского возраста (1 года – 18 лет) после ТГСК. В период с сентября 2009 по июнь 2016 года в клинике НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой пациентам в возрасте от 0 до 18 лет было выполнено 754 ТГСК: 494 аллогенных (алло-ТГСК) и 260 аутологичных (ауто-ТГСК) трансплантаций. Исследование поддержано Независимым этическим комитетом НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой. Ретроспективно проанализирована группа пациентов детского возраста (n = 22), у которых после ТГСК развился ИК. Медиана возраста составила 8 лет (от 3 мес. до 18 лет). Частота ИК после ТГСК – 2,9%: после алло-ТГСК – 3% (n = 15); после ауто-ТГСК – 2,7% (n = 7). Возбудителями инвазивного кандидоза были Candida parapsilosis (50%), Candida albicans (27%), Candida krusei (14%), Candida tropicalis (5%) и Candida dubliniensis (4%). Чаще ИК развивался у пациентов с острыми лейкозами (45,4%). Медиана срока развития ИК после алло-ТГСК составила 63 дня (от 4 до 243 дней); после ауто-ТГСК – 12 дней (от 3 до 20 дней). Повышение температуры тела выше 38 С отмечали у 100% больных, сепсис – у 32%. Противогрибковые лнкарственные средства получали 81,9% больных: триазолы (вориконазол, флуконазол) – 31,8%; липидный амфотерицин В – 27,2%; эхинокандины – 22,7%. У 4 (18,1%) пациентов терапию не назначили в связи с ранней летальностью. Общая выживаемость в течение 30 дней после постановки диагноза ИК в общей группе пациентов – 50%. Удаление (смена) ЦВК сразу после диагностики ИК достоверно улучшало общую выживаемость (70 и 33%; p = 0,035). Частота ИК у детей после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток составила 2,9%. Инвазивный кандидоз чаще развивается у пациентов с острыми лейкозами как позднее осложнение ТГСК. Основной воз- будитель – Candida parapsilosis. Общая выживаемость в течение 30 дней от постановки диагноза ИК составляет 50%; раннее удаление (смена) ЦВК достоверно повышает эффективность лечения.

В мировой практике накоплен опыт применения концентрата протеина С, но сведения о применении данного препарата у больных, страдающих от онкогематологических заболеваний, у больных с первичными иммунодефицитами весьма ограничены. Цель исследования: изучение эффективности применения концентрата протеина С у педиатрических пациентов онкологического, гематологического, иммунологического профилей с приобретенной недостаточностью данного фактора. Проанализированы данные историй болезни 12 пациентов, находившихся на стационарном лечении в НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева в период с 01.01.2012 по 31.12.2018 и получавших терапию концентратом протеина С. В зависимости от наличия или отсутствия тромбозов пациенты были разделены на две группы – в каждой по 6 пациентов. В обеих группах изучали эффективность лечения при однократной и суточной дозах введенного препарата в зависимости от количества введений в сутки, длительности терапии, определяли процент активности протеина С. Медиана разовой дозы концентрата была ниже в группе пациентов с тромбозами – 20 МЕ/кг; у пациентов без тромбозов – 71,4 МЕ/кг (р < 0,0001), при этом разницы в эффективности лечения не было (p = 0,45). При сравнении введенной дозы препарата у детей с неразрешившимся и разрешившимся тромбозами выявлено, что медиана разовой дозы у пациентов с неэффективным лечением была ниже по сравнению с теми, у кого терапия была эффективна, – 8,78 и 71,4 МЕ/кг соответственно (р < 0,0001). Медиана суточной дозы также была ниже в группе с неэффективным лечением – 20 и 71,4 МЕ/кг соответственно (р < 0,005). Применение концентрата протеина С у детей с приобретенным его дефицитом с целью антитромботической профилактики может быть потенциально эффективным, особенно если у пациента на момент введения уже есть тромбоз. Эффективность такой профилактики может зависеть от дозы вводимого концентрата. Для определения адекватной дозы и режима введения препарата у детей требуется проведение проспективных исследований. Данное исследование поддержано Независимым этическим комитетом и утверждено решением Ученого совета НМИЦ ДГОИ.

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) из ранних Т-клеточных предшественников (ETP-ОЛЛ) – недавно идентифицированный подтип Т-линейного ОЛЛ (Т-ОЛЛ) с особым профилем экспрессии генов и клеточных маркеров, а также плохим ответом на химиотерапию и высоким риском рецидива. В связи с тем, что группа пациентов, которые подходят под критерии ETP-ОЛЛ, достаточно гетерогенная, быстрая их идентификация не всегда возможна. Цель исследования – иммунофенотипическая характеристика ETP-ОЛЛ у пациентов с Т-ОЛЛ. Исследуемую группу составили 64 образца костного мозга пациентов с ETP-ОЛЛ. В группу сравнения вошли 380 пациентов с другими вариантами Т-ОЛЛ. Иммунофенотипирование проводили методом проточной цитофлуориметрии. Внутри исследуемой группы пациентов с ETP-ОЛЛ были обнаружены TI и TII иммунологические варианты ОЛЛ. Проведено исследование уровня экспрессии различных маркеров в обеих группах. В исследуемой группе ETP-ОЛЛ экспрессия CD11a была более характерна для TII-варианта, а экспрессия CD33 – для TI. Наше исследование позволило охарактеризовать группу пациентов с ETP-OЛЛ и выявить иммунофенотипическую гетерогенность. Однако для большего понимания иммунологических и молекулярно-генетических особенностей ETP-ОЛЛ необходимо проведение более крупных межлабораторных исследований. Данное исследование поддержано Независимым этическим комитетом и утверждено решением Ученого совета НМИЦ ДГОИ.

Анемия недоношенных – патология, часто встречающаяся у недоношенных детей. Частота ранней анемии недоношенных имеет обратную зависимость от их гестационного возраста (ГВ) и массы тела при рождении. Ведущий патогенетический механизм развития анемии – гипорегенераторный характер гемопоэза, поэтому с целью профилактики и лечения анемии недоношенных применяют препарат рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рчЭПО). В нашем исследовании проведен сравнительный анализ эффективности применения различных схем терапии рчЭПО для профилактики и лечения ранней анемии недоношенных у детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении (ОНМТ и ЭНМТ). На базе клинических отделений Института неонатологии и педиатрии НМИЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Минздрава России проведен проспективный анализ 133 случаев выхаживания недоношенных детей, родившихся с ОНМТ и ЭНМТ в период с декабря 2017 по февраль 2019 года; ГВ – от 26 до 33 нед.; у 75 (56%) детей – 30 нед. и менее. В зависимости от схемы лечения и про- филактики анемии недоношенных все новорожденные дети были разделены на 5 групп: 1-я группа (n = 26) – недоношенные новорожденные, которым назначали препараты рчЭПО с 3-х суток жизни (с.ж.) – 200 МЕ/кг, 3 раза в нед., подкожно; 2-я группа (n = 21) – недоношенные новорожденные, которым назначали препараты рчЭПО с 3 с.ж. – 400 МЕ/кг, 3 раза в нед., подкожно; 3-я группа (n = 37) – недоношенные новорожденные, которым назначали препараты рчЭПО с 8 с.ж. – 200 МЕ/кг, 3 раза в нед., подкожно; 4-я группа (n = 18) – недоношенные новорожденные, которым назначали препараты рчЭПО с 8 с.ж. – 400 МЕ/кг, 3 раза в нед., подкожно; 5-я группа (n = 31), группа контроля, – недоношенные дети, которые не получали терапию рчЭПО. В каждой группе были выделены подгруппы детей ГВ ≤ 30 нед. Исследуемые группы и подгруппы статистически значимо не различались по ГВ, массе и длине тела при рождении и оценке по Апгар на 1-й и 5-й мин жизни (р > 0,05). Не выявлено также статистически значимых отличий в группах в зависимости от возраста проведения 1-й трансфузии, частоты и общего объема трансфузий эритроцитсодержащих компонентов крови, длительности инвазивной и неинвазивной респираторной терапии, длительности госпитализации, в том числе лечения в условиях ОРИТ, массы тела и постконцептуального возраста при выписке из стационара. Частота ретинопатии недоношенных 3-й степени и более, перивентрикулярной лейкомаляции, бронхолегочной дисплазии средней и тяжелой степеней тяжести, внутрижелудочковых кровоизлияний различной степени тяжести, некротизирующего энтероколита статистически значимо в исследуемых группах и подгруппах не отличалась. Статистически значимые отличия концентрации гемоглобина в периферической крови недоношенных детей выявлены при выписке из стационара. У детей в группе контроля отмечен более низкий показатель гемоглобина при выписке (94 г/л) по сравнению с детьми из групп с ранним назначением рчЭПО (109 и 107 г/л в 1-й и 2-й группах соответственно; р0-1 = 0,048; р0-2 = 0,047) за счет новорожденных с ГВ ≤ 30 нед. При выборе схемы профилактики и терапии ранней анемии недоношенных предпочтительно назначение препарата рчЭПО в дозе 200 МЕ/кг, 3 раза в нед., подкожно, начиная с 3-го дня жизни. Эффективность терапии эритропоэтином, время ее старта и различные схемы остаются спорными и требуют дальнейшего изучения. Данное исследование поддержано Независимым этическим комитетом и утверждено решением Ученого совета НМИЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова.

После проведения трех и более линий терапии у детей и подростков с рецидивирующим и рефрактерным течением лимфомы Ходжкина прогноз становится неблагоприятным. В связи с этим требуется поиск новых, основанных на иных принципах, методов лечения данной группы пациентов. В онкологии активно и успешно развивается иммунотерапия. У взрослых с лимфомой Ходжкина хорошо зарекомендовал себя таргетный препарат брентуксимаб ведотин. Опыт использования его у детей ограничен небольшими пилотными исследованиями, результаты которых отражают частоту ответа на проводимую терапию и не затрагивают принципиальные вопросы выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости. В представленной работе продемонстрирован опыт НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П. Павлова по ведению значительно предлеченных детей и подростков (медиана линий терапии – 4) с рецидивирующим и рефрактерным течением лимфомы Ходжкина. Исследование поддержано Независимым этическим комитетом НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой. Всего брентуксимабом ведотином пролечены 34 пациента. Общий ответ достигнут в 71% случаев (полный ответ – в 29%; частичный – в 42% случаев); долгосрочные выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость составили 24 и 54% соответственно.

Синдромом торакальной «утечки воздуха» может быть проявлением поздних неинфекционных поражений легких у детей с проявлениями хронической реакции «трансплантат против хозяина» после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Была выявлена частота встречаемости этого синдрома у пациентов Центра после ТГСК в период с января 2012 по декабрь 2017 года. Описаны основные рентгенологические признаки синдрома торакальной утечки воздуха и течения ПНПЛ у детей. Данное исследование поддержано Независимым этическим комитетом и утверждено решением Ученого совета НМИЦ ДГОИ. Родители пациентов дали согласие на использование информации о ребенке в научных исследованиях и публикациях.

В статье представлено клиническое наблюдение пациента с синдромом Вискотта–Олдрича, у которого через 6 месяцев после проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) от разногруппного по ABO-системе донора была верифицирована собственная группа крови, что изначально расценили как первый признак миелоидного отторжения. В процессе диагностики подтвердилась гипотеза абсорбции на эритроцитах донора белков системы АВ0, принадлежащих реципиенту, а изучение группового иммунологического профиля позволило исключить риски гемолитических реакций и прогнозировать благоприятный исход у пациента. Родители дали согласие на использование информации о ребенке в статье.

Статья посвящена одному из вариантов интерферонопатии I типа – синдрому протеасом-ассоциированного аутовоспалительного синдрома 2-го типа (proteasome-associated autoinflammatory syndrome-2 – PRAAS2) у ребенка 5 месяцев. Впервые, в июле 2018 года, этот синдром описали C. Poli и F. Ebstein у двух неродственных мальчиков. Нами описан третий, из известных в настоящее время, ребенок с течением PRAAS2, который лечился в нашем Центре. В основе данного заболевания лежат мутации в гене POMP, приводящие к нарушению созревания одноименного белка, играющего важную роль в созревании протеасом и, как следствие, развитию яркой клинической картины, наблюдаемой в трех описанных случаях. В статье представлены краткая историческая справка, описание ключевых аспектов патогенеза, клинической картины, а также анализ всех известных случаев заболевания. Родители дали согласие на использование информации, в том числе фото ребенка, в научных исследованиях и публикациях.

Современные технологии лечения детей с онкогематологическими заболеваниями позволили значительно повысить показатель выживаемости пациентов этой группы, актуализировав важность сохранения их качества жизни. Больше половины пациентов, получивших длительную стероидную и лучевую терапию, страдает катарактой, которая снижает остроту зрения. В обзоре приведен анализ литературы, описывающей закономерности развития катаракты у пациентов, получающих стероидную и лучевую терапию, результаты анатомо-физиологических и биохимических исследований хрусталика и изучения метаболических изменений внутриглазной жидкости, приводящих к развитию катаракты.