Клиническая иммунология в XXI веке вместо прикладной части науки об иммунитете стала основным инструментом развития педиатрии, инфекционной патологии, терапии и в целом клинической медицины. Она превратилась в науку о клеточной регуляции развития и старения, поддержания гомеостаза и взаимодействия с нервной, эндогенной, сердечно-сосудистой и другими регулятивными системами человека. В статье приведены данные о новых направлениях развития клинической иммунологии, таких как фетоматеринский микрохимеризм, формирование стержневой микробиоты человека, перинатальная иммунология, генетически детерминированные первичные иммунодефициты, опухоли иммунной системы и перспективы иммунотерапии рака.

По данным Регистра первичных иммунодефицитных состояний (ПИДС) Российской Федерации (РФ), терапия препаратами внутривенных иммуноглобулинов (ВВИГ) проводится 71% пациентов. Постоянная заместительная терапия ВВИГ репортирована у 90% пациентов с гуморальными дефектами, у 86% с синдромальными иммунодефицитами и у 91% с комбинированными ПИДС. В работе дана детальная характеристика терапии ВВИГ пациентов с ПИДС на репрезентативной выборке по 12 регионам РФ. Работа утверждена решением ученого совета и одобрена независимым этическим комитетом НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева в рамках проекта «Регистр первичных иммунодефицитов Российской Федерации». Когорта пациентов включала 235 человек, из них 121 пациент детского возраста и 114 взрослых. Терапия в течение первых 10 лет жизни стартовала у 78% пациентов. В 80% случаев лечение проводилось препаратами ВВИГ высокой степени очистки (Октагам, Привиджен, И.Г. Вена, Гамунекс), которые обеспечивали терапевтический претрансфузионный уровень иммуноглобулинов c медианой в 7,0 г/л. Показано, что достоверно (p < 0,05) более низкие значения претрансфузионных сывороточных иммуноглобулинов наблюдались у пациентов, терапия которым проводилась препаратом Габриглобин-IgG. Лечение проводилось нерегулярно у 144/235 (61%) пациентов, в основном в связи с отсутствием обеспечения препаратами ВВИГ. Различные инфекционные осложнения развились у 90% пациентов при несоблюдении сроков запланированных трансфузий ВВИГ. В группе с нерегулярным введением ВВИГ незапланированные госпитализации были отмечены в 2 раза чаще, чем в группе пациентов с регулярной терапией. Проведенная оценка качества жизни пациентов с ПИДС на регулярной заместительной терапии показала, что на фоне адекватной терапии достоверно улучшаются все исследуемые показатели, достигая значений контрольной группы здоровых лиц.

Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность (ТКИН) – это первичный иммунодефицит, который является тяжелым жизнеугрожающим заболеванием раннего возраста, в первую очередь за счет высокого риска развития плохо контролируемых инфекционных процессов. В данной работе проведен анализ структуры инфекционных процессов и прогноза заболевания в целом и в зависимости от клинико-иммунофенотипической формы ТКИН. Исследование одобрено локальным этическим комитетом и утверждено решением ученого совета НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. В исследование включены 54 пациента с ТКИН, диагностированной в НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева с 2012 г. по июнь 2020 г. Медиана возраста на момент постановки диагноза составила 5,8 месяца. Все пациенты были разделены на 3 группы: классические формы ТКИН (n = 31); синдром Оменн (n = 11); ТКИН с материнским химеризмом (n = 12). По тяжести оппортунистических инфекций пациенты были разделены по принципу количества пораженных инфекционным процессом органов и тканей: без выделенных оппортунистических агентов или с поражением ими 1 органа (n = 15); с поражением 2 органов (n = 17); c поражением 3 органов и более (n = 22). Из 46 БЦЖ-вакцинированных пациентов 22 (48%) имели осложнения в виде  БЦЖинфекции: 16 – локальную и 6 – диссеминированную форму. При сравнении  выраженности тяжелых инфекций между группами пациентов с различными формами ТКИН существенной разницы не получено (p = 0,22). Более тяжелые инфекции определялись у пациентов в возрастной группе старше 6 месяцев. Значения Т- и NК-лимфоцитов ниже медианы предрасполагали к более тяжелым инфекционным процессам только в группе пациентов с синдромом Оменн (p = 0,041). Больший риск БЦЖ-инфекции отмечался у пациентов с классической формой ТКИН, имеющих более  низкий уровень NК-клеток (p = 0,009). Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) проведена 45 пациентам. До проведения ТГСК погибли 9 пациентов с ТКИН и еще 21 – после ТГСК от инфекционных осложнений и связанных с ними воспалительных синдромов. Таким образом, несмотря на некоторую роль Т- и NК-клеток в уменьшении тяжести оппортунистических инфекций при ТКИН, значимую роль в улучшении прогноза при данном заболевании имеет в первую очередь ранняя постановка диагноза.

Снижение риска развития жизнеугрожающих кровотечений и улучшение качества жизни пациентов с синдромом Вискотта–Олдрича (СВО) до проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток является одной из главных задач ведения этих больных. Основной целью данной работы явилась оценка эффективности и безопасности терапии пациентов с СВО с использованием агониста рецептора тромбопоэтина ромиплостима, направленной на достижение нормального уровня тромбоцитов и снижение риска развития тяжелых кровотечений. Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России. В исследование были включены 67 пациентов с генетически верифицированным диагнозом СВО, получавших терапию ромиплостимом в дозе 9 мкг/кг еженедельно в НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева в период с 2012 по 2019 г. Медиана длительности лечения составила 8 (1–12) мес. Полный ответ достигнут у 22 (33%) пациентов и частичный ответ – у 18 (27%). Тяжелых нежелательных явлений на фоне терапии ромиплостимом не отмечено. Единственным нежелательным явлением, возникшим на фоне проводимого лечения и, возможно, не связанным с ним, было развитие артериального тромбоза у пациента с системным васкулитом и аневризмой аорты в анамнезе. Применение ромиплостима у детей с СВО показало безопасность и высокую эффективность в коррекции тромбоцитопении и кровотечений у большинства пациентов.

Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ) – это первичный иммунодефицит (ПИД), который относится к дефектам фагоцитарного звена и характеризуется нарушением продукции фагоцитами активных радикалов кислорода. Инфекционные заболевания являются классическим проявлением данной формы ПИД, тем не менее у многих пациентов наблюдаются различные воспалительные и иммунные неинфекционные осложнения. Нами проведен анализ неинфекционных проявлений у 60 пациентов с диагнозом ХГБ, которые наблюдались в НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева с февраля 2012 г. по май 2020 г. Исследование одобрено локальным этическим комитетом и утверждено решением ученого совета НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. У 53/60 пациентов в исследуемой группе зарегистрированы неинфекционные проявления, наиболее частыми из которых были гранулематозные осложнения (81,7% (49/60) случаев) с поражением следующих органов: желудочно-кишечный тракт, легкие, печень и лимфатические узлы. Медиана возраста появления первых гранулематозных очагов составила 3 года, при этом у 45,8% пациентов отмечалось сочетанное гранулематозное поражение нескольких органов. Другими неинфекционными проявлениями были гепатомегалия (45%), спленомегалия (36,7%), дерматиты (21,7%) и хориоретиниты (11,3%). Гематологические изменения, не связанные с  инфекционными эпизодами, включали моноцитоз (26,7%), эозинофилию (20%), нейтрофилию (13,3%). Анемия наблюдалась у 96,7% пациентов: у 65% – со снижением уровня сывороточного железа, а у 31,7% – с признаками гемолиза. Аутоиммунные проявления включали единичные случаи артрита, тиреоидита, иммунной тромбоцитопении или иммунной нейтропении. Неинфекционные осложнения составляют значительную часть проявлений ХГБ, в том числе в манифестации заболевания, что требует осведомленности детских врачей разных специальностей. Отсроченная  постановка диагноза с невозможностью своевременного назначения пожизненной профилактической противомикробной терапии совместно с иммуносупрессивной терапией может быть опасной для жизни пациентов.

Бóльшая часть известных первичных иммунодефицитов (ПИД) является моногенными заболеваниями, преимущественно с точечными дефектами в генах  иммунной системы. Однако в редких случаях к ПИД приводят различные хромосомные аберрации. Исследование одобрено локальным этическим комитетом и утверждено решением ученого совета НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. Мы ретроспективно оценили группу из 15 пациентов с клиническими и лабораторными признаками иммунодефицита, у которых хромосомные аберрации были обнаружены различными методами. У 6 пациентов из 4 семей микроделеция включала ген (CTLA4, NFKB1) или часть известного гена ПИД (NBAS, DCLRE1C). У 4 пациентов имел место комплексный фенотип, когда мутация в известном гене ПИД (BTK, CYBB, STAT1 GOF, ATM) сочеталась с каким-либо хромосомным дефектом. В 1 случае гомозиготное повреждение гена USB1 было подтверждено обнаружением однородительской дисомии хромосомы 16. У 2 пациентов были обнаружены известные иммунодефициты, связанные с хромосомными дефектами – синдром ДиДжорджи2 и синдром Якобсена. Еще у 2 пациентов были выявлены различные аномалии хромосом, ранее не описанные при ПИД. Особенности фенотипа имели 12/15 (80%) пациентов – различные дисморфизмы скелета, пороки развития, а также задержку развития. Гены, вовлеченные в развитие иммунодефицитов, могут быть повреждены в результате хромосомных аберраций. Для поиска генетического дефекта у пациентов с ПИД важна комбинация различных методов генетической диагностики. При этом отсутствие фенотипических особенностей не исключает необходимости использования для диагностики ПИД методов хромосомного анализа.

WHIM-синдром – это редкое комбинированное первичное иммунодефицитное состояние, симптомокомплекс которого отражен в названии: бородавки (warts), гипогаммаглобулинемия (hypogammaglobulinemia), инфекции (infections) и миелокатексис (myelokathexis). В данной статье впервые в России представлена клинико-лабораторная характеристика 10 пациентов с WHIMсиндромом, наблюдающихся в ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России. Исследование одобрено локальным этическим комитетом и утверждено решением ученого совета НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. У всех 10 пациентов были выявлены нейтропения и лимфопения, однако гипогаммаглобулинемия отмечена лишь у 7/10 больных. У всех пациентов при исследовании костного мозга отмечались типичные признаки миелокатексиса (вакуолизация цитоплазмы нейтрофилов и эозинофилов, пикнотически измененные ядра, длинные тонкие хроматиновые перемычки между сегментами, гипогранулярность, гиперсегментация). Все пациенты получали терапию препаратами гранулоцитарного колониестимулирующего фактора и внутривенных иммуноглобулинов, однако развившиеся инфекционные и цитопенические осложнения послужили поводом для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у 3/10 пациентов, у 2 больных она прошла успешно и привела к разрешению всех симптомов заболевания. При ведении пациентов с ранним дебютом лимфо- и нейтропении в сочетании с морфологическими признаками миелокатексиса в костном мозге необходимо исключать WHIM-синдром. Лечение данного заболевания остается нерешенной проблемой и требует дальнейшего изучения.

Хронический небактериальный остеомиелит (ХНО) – редкое аутовоспалительное заболевание из группы мультифакториальных заболеваний. Характеризуется неинфекционным рецидивирующим поражением костной ткани, как правило, манифестирующим в детском возрасте. Целью данного исследования явилось проведение анализа клинических, лабораторных, радиологических и гистологических данных 33 пациентов (12 мальчиков, 21 девочка) с диагнозом:  хронический небактериальный остеомиелит. Исследование одобрено локальным  этическим комитетом и утверждено решением ученого совета НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. В НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева были госпитализированы 25/33 пациентов с подозрением на течение неопластического процесса костной ткани. Медиана возраста манифестации ХНО составила 9,6 года. Мультиочаговая форма заболевания зафиксирована в 24/33 случаях. У 5 пациентов отмечались фебрильные подъемы температуры тела. Все пациенты получили терапию нестероидными противовоспалительными средствами, на фоне которой в 4/33 случаях удалось достигнуть лекарственной ремиссии, в 19/29 – ремиссия была достигнута на фоне терапии золедроновой кислотой. Десять из 29 пациентов в последующем получили антицитокиновую терапию (адалимумаб), ремиссия была достигнута в 9 случаях. У 1/10 пациента стабилизация состояния была достигнута только на комбинации терапии метотрексатом и канакинумабом.

Первичные иммунодефицитные состояния (ПИДС) представляют собой генетически гетерогенную группу заболеваний из более 400 нозологий. Традиционно ПИДС проявляются повышенной восприимчивостью к различного рода инфекционным заболеваниям. Тем не менее в последнее десятилетие все большее значение приобретают неинфекционные осложнения, связанные с дисрегуляцией и аутоиммунными расстройствами. У пациентов с ПИДС часто встречаются кожные проявления, они являются одним из признаков, позволяющих заподозрить диагноз иммунодефицита в раннем детстве. При этом одним из наименее изученных кожных проявлений ПИДС является гранулематозный дерматит. Данный обзор посвящен обобщению данных исследований патогенеза, методов диагностики и терапии гранулематозного дерматита у пациентов с различными ПИДС.