Preview

Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии

Расширенный поиск
Том 20, № 2 (2021)
Скачать выпуск PDF

ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ 

12-28 181
Аннотация

Деплеция ab-T-лимфоцитов предотвращает реакцию «трансплантат против хозяина» (РТПХ), не нарушает приживление трансплантата и улучшает исходы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) от гаплоидентичных доноров. Инфузии Т-лимфоцитов памяти (CD45RA-деплетированных) способны переносить функциональный иммунитет к распространенным патогенам. В рандомизированном исследовании мы изучили безопасность и эффективность инфузии донорских лимфоцитов (ИДЛ) памяти у детей с лейкозом после ТГСК на платформе ab-T-деплеции. Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России. В исследование включены 149 пациентов, 76 рандомизированы в группу ИДЛ, 73 – в контрольную группу. Доноры были гаплоидентичными родственными в 91% случаев. Миелоаблативное кондиционирование включало треосульфан или тотальное облучение тела (ТОТ). Антитимоцитарный глобулин (АТГ) был исключен из состава кондиционирования, вместо него применяли комбинацию абатацепта и тоцилизумаба. Процессинг трансплантата включал TCRab/CD19-деплецию. Основными параметрами оценки были кумулятивный риск детекции ДНК цитомегаловируса (ЦМВ) и кумулятивный риск РТПХ II–IV стадии. Дополнительными параметрами оценки являлись кумулятивный риск трансплантационной смертности, кумулятивный риск рецидива, общая и бессобытийная выживаемость, а также показатели восстановления иммунной системы. Группа исторического контроля была использована для сравнения основных исходов ТГСК при применении АТГ и альтернативной схемы иммуномодуляции (абатацепт и тоцилизумаб). Кумулятивный риск РТПХ II–IV стадии составил 14% в экспериментальной группе и 12% в контрольной группе (p = 0,8). Кумулятивный риск ЦМВ-виремии составил 45% в экспериментальной группе и 55% в контрольной группе (p = 0,4). В исследуемой когорте трансплантационная смертность, кумулятивный риск рецидива и общая выживаемость составили 2%, 25% и 80% соответственно без статистически достоверных различий между рукавами исследования. Выявлен тренд к увеличению доли пациентов, сформировавших иммунный ответ к ЦМВ на ранних сроках после ТГСК в экспериментальной группе. Замена АТГ на тоцилизумаб и абатацепт не сопровождалась повышением частоты РТПХ и недостаточности трансплантата и была ассоциирована с достоверным. снижением трансплантационной смертности (2% против 13%, p = 0,002) и улучшением показателей восстановления иммунной системы на ранних сроках после ТГСК. Профилактические инфузии донорских лимфоцитов памяти безопасны и могут быть использованы для дальнейшей оптимизации результатов ТГСК на платформе ab-T-деплеции.

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ 

30-38 172
Аннотация

Результаты лечения рецидивного/рефрактерного острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) с помощью как стандартной, так и высокодозной химиотерапии являются неудовлетворительными и требуют разработки новых терапевтических опций. Применение подходов иммунотерапии открывает новые перспективы перед пациентами, у которых цитотоксическая химиотерапия оказалась неэффективной или непереносимой. Данная статья представляет собой описание опыта использования изготовленных на базе Республиканского научно-практического центра детской онкологии, гематологии и иммунологии CD19 CAR-Т-клеток после режима лимфодеплеции флударабином и циклофосфамидом у 2 пациентов старше 18 лет с рефрактерным рецидивом ОЛЛ. Иные возможности консервативного лечения для этих пациентов были исчерпаны. Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ГУ «Республиканский научно-практический центр детской онкологии, гематологии и иммунологии» (Республика Беларусь). Химерный рецептор 2-го поколения был сконструирован из анти-CD19 scFv-фрагмента антитела, трансмембранного домена CD28, сигнальных доменов белков 4-1BB и CD3z и трансдуцирован в Т-лимфоциты в составе лентивирусного вектора pWPXL. Клеточный продукт был получен путем сепарации и раздельного процессинга CD4- и CD8-лимфоцитов в присутствии интерлейкина-7 и интерлейкина-15. Оценивались субпопуляционный состав полученного CAR-T-клеточного продукта и экспрессия иммунных контрольных точек. Полученные результаты свидетельствуют о высокой антилейкемической активности полученных CAR-T-клеток. Выполнялся мониторинг персистенции CAR-T-клеток, определялся уровень минимальной остаточной болезни, а также спектр воспалительных цитокинов в крови. Оба пациента ответили на CAR-T-терапию снижением уровня бластных клеток. Лечение сопровождалось синдромом высвобождения цитокинов, контролируемым рекомбинантным моноклональным антителом к человеческому рецептору интерлейкина-6 – тоцилизумабом. Разработанная и воспроизведенная технология лабораторно полученных CAR-T-клеток может применяться для лечения пациентов с тяжелым рецидивным/рефрактерным В-линейным ОЛЛ в качестве терапии спасения и дать дополнительные шансы на их излечение.

40-45 179
Аннотация

Режимы кондиционирования перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) на основе бусульфана на протяжении долгого времени являются стандартом для пациентов с анемией Даймонда–Блекфена (АДБ). К сожалению, высокая частота токсических осложнений является причиной ТГСК-ассоциированной летальности или снижения качества жизни пациентов. Применение треосульфана для кондиционирования является привлекательным, однако данные о его использовании при АДБ крайне ограничены. Опыт применения треосульфана для ТГСК у пациентов с АДБ, в том числе в сочетании с новыми подходами к профилактике реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), в НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева представлен в данной публикации. Данное исследование одобрено локальным этическим комитетом и утверждено решением ученого совета НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. С 2012 по 2020 г. Проведено 9 аллогенных ТГСК пациентам с АДБ, 7 из которых получили трансплантат от неродственного донора, 1 – от гаплоидентичного, 1 – от HLA-идентичного сиблинга. Всем пациентам проводилось кондиционирование с треосульфаном. У 3 пациентов в качестве источника гемопоэтических стволовых клеток использовался костный мозг, у 6 – периферическая кровь после TCRab+/CD19+-деплеции с помощью иммуномагнитного метода. У 8 пациентов проводились различные режимы посттрансплантационной профилактики РТПХ на основе блокаторов кальциневрина, в 1 случае – монотерапия микофенолата мофетилом. Приживление трансплантата достигнуто у всех пациентов. Восемь пациентов живы с медианой наблюдения 35,6 мес. Один пациент (индекс Карновского 40% до ТГСК) умер на +58-й день от полиорганной недостаточности, обусловленной токсическими и инфекционными осложнениями. Еще 3 пациента имели клинически значимые токсические осложнения: 1 – мукозит III степени, 2 – тяжелую треосульфановую токсикодермию, 1 – веноокклюзионную болезнь печени средней степени тяжести. Острая РТПХ II стадии выявлена у 5 пациентов с полным ответом на первую линию терапии. Тяжелой острой РТПХ (> II стадии) и хронической РТПХ не зарегистрировано. Использование треосульфана в кондиционировании, а также новые возможности клеточного инжиниринга трансплантата, по нашим данным, являются эффективными опциями для улучшения результатов ТГСК у пациентов с АДБ.

46-52 165
Аннотация

Данное исследование демонстрирует результаты длительного наблюдения за здоровьем детей с инфантильным остеопетрозом (malignant infantile osteopetrosis, MIOP) до и после успешной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). В работе представлены данные о состоянии здоровья пациентов через 3–6 лет после проведенного лечения, оценены психическое и физическое здоровье детей, а также условия социальной адаптации. Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России. В настоящее время ТГСК – единственное известное средство радикального лечения пациентов с MIOP. У всех больных на момент проведения терапии наблюдались тяжелая степень нарушения зрения по типу нисходящей атрофии зрительного нерва, трансфузионно-зависимый дефицит кроветворной функции костного мозга, гепатоспленомегалия, были выражены скелетные аномалии и дефицит роста. В исследование включены 5 успешно трансплантированных пациентов с MIOP, проходивших лечение в 2014–2018 гг. ТГСК от неродственных 10/10 HLA-идентичных доноров проведена у 4 пациентов и от родственного 10/10 HLA-идентичного донора – у 1 больного. Распределение по полу мальчики:девочки составило 2:3, на момент трансплантации медиана возраста составила 7 (2–11) лет. У всех пациентов после ТГСК определялся полный донорский химеризм. В течение первых 150 дней после ТГСК у всех пациентов были нормализованы показатели гемопоэза. По данным рентгенологических исследований отмечена постепенная неполная редукция скелетных изменений, характерных для MIOP. У всех больных отмечены рост осевого скелета, ремоделирование лицевого скелета и уменьшение фенотипических проявлений заболевания. У всех пациентов зрение сохранилось на уровне до ТГСК. Данные опроса показали, что все пациенты отмечают более высокие показатели здоровья и качество жизни, чем до проведения ТГСК. Степень потери зрения в значительной степени определяет показатели качества жизни и степень социальной реабилитации. Вторым значимым фактором, определяющим качество жизни, было развитие хронического заболевания после ТГСК, в нашем случае течение эпилепсии и хронической формы легочной реакции «трансплантат против хозяина», которые требуют постоянного медицинского мониторинга и соответствуют сниженному реабилитационному потенциалу. Родители пациентов дали согласие на использование информации, в том числе фотографий детей, в научных исследованиях и публикациях.

53-64 185
Аннотация

Не вызывает сомнений, что аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) с высокодозной полихимиотерапией (ПХТ) является стандартным методом консолидации второй ремиссии в случае развития рецидива или первой ремиссии при рефрактерном течении у взрослых пациентов с неходжкинскими лимфомами (НХЛ) (за исключением лимфобластной лимфомы, при которой предпочтительнее использовать аллогенную трансплантацию). В педиатрии по аналогии с пациентами старше 18 лет используется идентичный алгоритм, однако его доказательная база в отличие от взрослых слабее, так как отсутствуют рандомизированные клинические исследования и в целом число пациентов невелико, что затрудняет проведение анализа. В связи с наличием значительного числа нерандомизированных исследований, подтверждающих преимущества трансплантации, планирование и реализация прямого сравнения ауто-ТГСК и ПХТ в педиатрии в рамках рандомизированного исследования не представляются возможными в первую очередь по этическим соображениям. Несмотря на то, что трансплантация не способна принципиально изменить прогноз у всех детей с рецидивирующим или рефрактерным течением (Р-Р) НХЛ, без этого метода излечение не может быть достигнуто. С учетом того, что большая часть работ, посвященных ауто-ТГСК у детей с Р-Р НХЛ, опубликована более 10 лет назад, современные данные по этому вопросу представляют большой интерес из-за широкого внедрения эффективных методов таргетной и иммунотерапии за последнее десятилетие. Исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России. В НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой с 2008 по 2020 г. ауто-ТГСК проведена 31 ребенку с Р-Р НХЛ. Медиана возраста на момент трансплантации составила 14 (2–18) лет. У большинства пациентов в дебюте отмечали III или IV стадию заболевания (n = 30, 97%), при этом поражение центральной нервной системы зарегистрировано у 4 (13%), поражение костного мозга – у 2 (6%) больных. Наблюдали следующие гистологические варианты: первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома (n = 11, 35%), анапластическая крупноклеточная лимфома (n = 6, 19%), лимфома Беркитта (n = 5, 16%), диффузная В-крупноклеточная лимфома (n = 5, 16%), периферическая Т-клеточная лимфома (n = 2, 7%), В-клеточная НХЛ неуточненная (n = 1, 3%) и лимфобластная лимфома (n = 1, 3%). Соматический статус по шкале Карновского перед трансплантацией у всех пациентов был ≥ 90%. Медиана времени от постановки диагноза до ауто-ТГСК составила 304 (122–3888) дня. Медиана предшествующих линий терапии – 2 (1–4). Первую линию терапии у большей части пациентов (n = 27, 87%) проводили в соответствии с принципами, разработанными группой BFM, у 4 (13%) больных старшего возраста использовали схемы на основе CHOP. В качестве второй линии терапии у 18 (58%) человек проведена схема R-ICE (ритуксимаб, ифосфамид, карбоплатин, этопозид), у остальных пациентов использовали другие схемы. Течение НХЛ было рецидивирующим (n = 14, 45%) или рефрактерным (n = 17, 55%). Гистологическое подтверждение Р-Р НХЛ проведено у 11 (35%) человек, в остальных случаях диагноз был установлен на основании визуализационных методов диагностики и их корреляции с клинической картиной. Ремиссии перед ауто-ТГСК удалось достичь в 90% (n = 28) случаев, при этом полную ремиссию наблюдали в 39% (n = 8), а частичную – в 51% (n = 16) случаев. Троим (10%) пациентам трансплантацию проводили вне ремиссии. Источником трансплантата были периферические гемопоэтические стволовые клетки (n = 19, 61%) и костный мозг (n = 12, 39%). Медиана CD34+/кг составила 3,85 (2–7,6). В качестве режима кондиционирования применяли режимы BEAM (n = 13, 42%) и BeEAM (n = 18, 58%). Оба режима состояли из этопозида 200 мг/м2/сут с Д5 по Д2, цитарабина 400 мг/м2/сут с Д5 по Д2, мелфалана 140 мг/м2/сут в Д1. Схемы отличались использованием кармустина 300 мг/м2/сут на Д6 в случае BEAM или бендамустина 160 мг/м2/сут на Д7 и Д6 при BeEAM. Иммунотерапию или таргетную терапию до ауто-ТГСК проводили у большинства пациентов (n = 25, 80%). Использовали следующие препараты: ритуксимаб (n = 20, 65%), брентуксимаб ведотин (n = 6, 19%), ниволумаб (n = 3, 10%), кризотиниб (n = 2, 6%). У всех пациентов после ауто-ТГСК отмечали временную трехростковую цитопению IV степени. Мукозит III–IV степени зарегистрирован у 10 (30%) пациентов и инфекционные осложнения III–IV степени – у 3 (10%) детей. Трансплантационная летальность не зафиксирована. За время наблюдения 6 (19%) больных умерли из-за прогрессии основного заболевания. При медиане наблюдения 888 (66–3375) дней 5-летняя общая (ОВ) и бессобытийная (БСВ) выживаемость составила 70% (95% доверительный интервал 43–86) и 62% (95% доверительный интервал 41–80) соответственно. Кумулятивная частота рецидива составила 38% (95% доверительный интервал 20–58). По полученным в нашей работе данным можно сделать вывод, что использование таргетной или иммунотерапии статистически значимо увеличивает ОВ (p = 0,013). Это связано как с более качественной ремиссией перед ауто-ТГСК, так и с наличием эффективного лечения для части пациентов (главным образом при анапластической крупноклеточной лимфоме) в случае рецидива после ауто-ТГСК. Достигнутая долгосрочная выживаемость сопоставима или даже несколько превосходит полученные ранее другими исследователями данные. Почти треть больных страдали первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой, и это одна из возможных причин более высоких долгосрочных ОВ и БСВ по сравнению с ранее опубликованными результатами. Также на показатели выживаемости могло повлиять наличие 6 больных с Р-Р анапластической крупноклеточной лимфомой, имеющих более благоприятный прогноз, и, вероятно, отсутствие морфологического подтверждения Р-Р НХЛ (“second look”) у части пациентов (n = 20, 65%), что не исключает возможное включение в работу ряда излеченных пациентов. Важность проведенной нами работы заключается в том, что значительная часть больных (n = 25, 80%) прошли через этап таргетной или иммунотерапии. Это позволило показать эффективность трансплантации при разных видах НХЛ у детей в так называемую эру иммунотерапии. Ауто-ТГСК является эффективным и относительно безопасным методом лечения детей с Р-Р НХЛ, позволяющим добиться излечения у значительной части пациентов. Использование таргетной  или иммунотерапии улучшает прогноз трансплантированных пациентов. Для подтверждения Р-Р НХЛ желательно проведение повторной биопсии.

65-73 135
Аннотация

Механизмы геморрагических проявлений у пациентов с ANKRD26-ассоциированной тромбоцитопенией (ANKRD26-AT) плохо изучены. Цель работы: провести поиск возможных морфофункциональных нарушений тромбоцитов у пациентов с мутациями в гене ANKRD26методом проточной цитометрии с активацией. Данное исследование одобрено локальным этическим комитетом и утверждено решением ученого совета НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. Обследованы 8 детей в возрасте от 1,5 до 15 лет. Количество тромбоцитов варьировало от 29 до 172 тыс/мкл, медиана 60 тыс/мкл. Тяжесть геморрагических проявлений оценивали по стандартизированной шкале Pediatric Bleeding Questionnaire (PBQ) и она варьировала от 0 до 5 баллов, медиана 3,5 балла. Активация тромбоцитов производилась смесью CRP + TRAP. Сравнение проводили с результатами обследования 26 условно здоровых детей (контрольная группа, КГ) в возрасте от 2 до 15 лет. При сравнении с КГ у пациентов отмечалось увеличение размера (FSC; р= 0,018) и гранулярности (SSC;p< 0,001) тромбоцитов после активации. В отличие от КГ корреляционная связь между FSC и SSC тромбоцитов пациентов была недостоверной (корреляция 0,55; p= 0,15). У пациентов наблюдалась высокая достоверная связь между количеством и FSC тромбоцитов (корреляция –0,93; p< 0,001), а также повышенная плотность CD42b (p< 0,001) и снижение доли прокоагулянтных тромбоцитов (p= 0,01) после активации. Выявленные изменения указывают на нарушения механизмов активации и изменения формы тромбоцитов у пациентов с ANKRD26-AT.

74-83 146
Аннотация

Синдром Фишера–Эванса (СФЭ) – это редкое заболевание, при котором сочетаются аутоиммунная гемолитическая анемия и иммунная тромбоцитопения. СФЭ у детей часто связан с дефектом регуляции иммунной системы. В статье представлены результаты анализа данных обследования 54 детей, обращавшихся в НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева в период с 2012 по 2019 г. Исследование одобрено локальным этическим комитетом и утверждено решением ученого совета НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. Распределение пациентов по полу мужской:женский составило 1,07:1, медиана возраста развития первичной цитопении – 4 года (0 месяцев –16 лет). В 3 случаях после проведенного обследования был установлен другой диагноз – врожденная тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. Таким образом, в дальнейший анализ был включен 51 пациент. Вторичный СФЭ имели 39 (76,5%) детей, медиана возраста развития цитопении – 4 года (2 месяца – 12 лет), распределение по полу мужской:женский – 1,05:1. Генетическое подтверждение первичного иммунодефицитного состояния (ПИДС) получено у 25 из 39 детей, у оставшихся диагноз ПИДС базируется на клинико-лабораторных данных. Идиопатический (первичный) СФЭ выявлен у 12 (22,2%) пациентов, медиана возраста развития цитопении – 8 лет (7 месяцев – 16 лет) и распределение по полу – 1:1. При СФЭ первоначально чаще наблюдалось развитие изолированной цитопении: идиопатическая тромбоцитопения – 22 (43,1%) пациента, аутоиммунная гемолитическая анемия – 15 (29,4%), иммунная нейтропения – 1 (2%), одновременное развитие аутоиммунной гемолитической анемии и идиопатической тромбоцитопении зафиксировано у 8 (15,7%) детей, трехростковая цитопения – у 5 (9,8%). Вторая цитопения развивалась в среднем через 2 года (1 мес – 9 лет). Нейтропения наблюдалась только при вторичном СФЭ. Летальность при СФЭ составила 9,8%. Терапия первой линии (внутривенные иммуноглобулины, глюкокортикостероиды) при СФЭ показала невысокую эффективность, стойкая ремиссия была достигнута у 5,9% пациентов. Назначения других линий терапии потребовали 34 (87%) пациента с вторичным СФЭ и 9 (75%) – с идиопатическим СФЭ. Препараты последующих линий, показавшие хорошую эффективность: ритуксимаб (76,5%), микофенолата мофетил (94%), сиролимус (83%). Комбинации препаратов ритуксимаб и микофенолата мофетил, ритуксимаб и сиролимус также имели хорошую эффективность с сохранением стойкой ремиссии у 83,3% и 75% пациентов соответственно. Пациентам детского возраста с СФЭ необходимо проведение тщательного обследования, включая генетический поиск, в целях своевременной диагностики  ПИДС и исключения врожденной тромботической тромбоцитопенической пурпуры. Комбинация ритуксимаба и микофенолата мофетила показала наибольшую эффективность в терапии СФЭ.

84-96 151
Аннотация

В статье представлен ретроспективный анализ группы пациентов с дефицитом пируваткиназы эритроцитов (n = 41; медиана возраста – 5 лет 1 месяц: от 4 месяцев до 26 лет 6 месяцев), проходивших обследование в НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева по поводу неуточненной наследственной гемолитической анемии в период с 2013 по 2020 г. Данное исследование одобрено локальным этическим комитетом и утверждено решением ученого совета НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. Всем пациентам диагноз был подтвержден молекулярно-генетическим исследованием, выполненным методом высокопроизводительного секвенирования ДНК (NGS). Гомозиготные мутации в гене PKLR были обнаружены у 10 (24,39%) пациентов, компаунд-гетерозиготные мутации – у 31 (75,61%). Среди них 77,78% составили миссенс-мутации. Распределение по полу (мужской:женский) составило 1:1,73. Хотя бы однократно трансфузия эритроцитной взвеси потребовалась 40 (97,56%) пациентам. Минимальный возраст на момент дебюта трансфузионной зависимости – 1 сутки жизни, максимальный – 4 года. Заменное переливание крови было выполнено 13 детям, тяжелая нормоцитарная гиперрегенераторная анемия с проведением заместительной терапии эритроцитной взвесью в первые месяцы жизни отмечена у 12 пациентов: на 1-м месяце – у 9, на 2-м месяце – у 8, на 3-м месяце – у 6, на 5-м месяце – у 2 детей, на 1-м году жизни – у 1 ребенка, а у 2 детей трансфузии были выполнены однократно на фоне инфекционных эпизодов в 3 и 4 года. Спленэктомия в связи с высокой трансфузионной зависимостью выполнена 10 пациентам: трансфузионная независимость достигнута у 5 детей, у 5 – увеличение интервала между гемотрансфузиями. Медиана возраста проведения оперативного вмешательства составила 7 лет 4 месяца (от 1 года до 14 лет). Всего у 41 пациента было описано 36 генотипов: c.1529G>A – у 3 детей, c.1137_1139del/c.1456C>T – у 2, c.1079G>A/c.1529G>A – у 2, c.1130T>C/c.1456C>T – у 2, остальные генотипы встречались однократно. С наибольшей частотой встречались 2 мутации: c.1456C>T (16,67%) и c.1529G>A (16,67%). У 19 (46,34%) пациентов зафиксированы ранее не описанные мутации.

97-110 134
Аннотация

Выявление генетических маркеров неблагоприятного прогноза имеет принципиальное значение для выбора тактики терапии острых лимфобластных лейкозов из В-линейных предшественников (ВП-ОЛЛ). Гиподиплоидный кариотип при ВП-ОЛЛ имеет крайне неблагоприятное значение и является критерием стратификации пациентов в группу высокого риска. Несмотря на это, показатели выживаемости пациентов с гиподиплоидным кариотипом остаются невысокими. В отечественных протоколах терапии острых лимфобластных лейкозов у детей гиподиплоидный кариотип не входит в критерии стратификации пациентов на группы риска. С целью определить прогностическое значение и клинические характеристики ВП-ОЛЛ с гиподиплоидным кариотипом нами были проанализированы показатели выживаемости 2700 пациентов, включенных в многоцентровое исследование. Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России. Всем больным было проведено исследование методами кариотипирования и флуоресцентной in situгибридизации (FISH). У 27 пациентов был выявлен гиподиплоидный кариотип. У 18 из 27 больных имел место гипоплоидный клон по данным кариотипирования, у 2 – удвоение окологаплоидного клона по данным кариотипирования и FISH, у 7 пациентов с нормальным кариотипом или отсутствием митозов гиподиплоидия была установлена только на основании результатов исследования методом FISH. Для ВП-ОЛЛ с гиподиплоидией характерно повышенное число лейкоцитов в дебюте заболевания. Медиана количества лейкоцитов составила 24,2 (3,4–206,0) × 109/л против 10,3 (0,2–1290,0) × 109/л в контрольной группе. Число пациентов с инициальным лейкоцитозом менее 30 × 109/л было достоверно ниже, чем в контрольной группе (p< 0,0062). Ремиссия была достигнута у 26 из 27 больных. Бессобытийная выживаемость пациентов с гиподиплоидией была существенно ниже, чем в группе больных без гиподиплоидии: 50 ± 11% против 72 ± 8% (p< 0,0001). Общая выживаемость составила 64 ± 10% и 90 ± 1% соответственно (p< 0,0001). Кумулятивная вероятность развития рецидива при гиподиплоидном кариотипе составила 42,6 ± 10,9% против 22,3 ± 8,1% в контрольной группе (p< 0,0001). Пациенты, получавшие более интенсивную терапию согласно группам промежуточного и высокого риска, имели более высокие показатели выживаемости, нежели больные из группы стандартного риска: 62 ± 13% против 40 ± 15% (р= 0,59), кумулятивная вероятность развития рецидива в зависимости от группы риска составила 26,4 ± 12,1% и 60 ± 16,9% соответственно (р= 0,19). Наибольший риск развития рецидива наблюдался в группе, объединяющей пациентов с окологаплоидным набором хромосом и низкой гиподиплоидией (26–39 хромосом; 52,9 ± 14,4%), бессобытийная выживаемость в этой группе составила 36 ± 13%. Результаты терапии пациентов с ВП-ОЛЛ и гиподиплоидией по отечественному протоколу оказались сравнимы с общемировыми. Пациенты с ВП-ОЛЛ и гиподиплоидией изначально должны быть стратифицированы на наиболее интенсивную ветвь терапии. Для выявления гиподиплоидии обязательно выполнение стандартного кариотипирования, при необходимости дополняемого исследованием методом FISH.

111-120 130
Аннотация

Нодулярная лимфома Ходжкина с лимфоцитарным преобладанием (НЛХЛП) – отдельный вариант лимфомы Ходжкина (ЛХ) с относительно хорошим прогнозом. Опухоль заметно отличается от классической ЛХ и является одной из форм В-клеточной лимфомы, несмотря на индолентное течение, имеет склонность к множественным и часто поздним рецидивам. Выделяют 6 морфологических паттернов. На сегодняшний день продолжаются исследования, направленные на поиск прогностического значения паттернов НЛХЛП. Несмотря на распространенность во всех возрастных группах, большая часть оригинальных исследований выполнена среди взрослых пациентов, тогда как среди детской популяции публикации по данной теме единичны. Мы провели ретроспективный анализ собственных наблюдений НЛХЛП у детей с целью сравнительной оценки иммуноархитектурных паттернов и выявления возможных взаимосвязей между видом паттерна и клиническим течением заболевания и сравнили полученные результаты с данными литературы. Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России. В исследование были включены 28 пациентов с первичной или рецидивной НЛХЛП (20 мальчиков и 8 девочек) в возрасте от 3 до 18 лет (медиана 10,5 года). Полная клиническая информация была доступна у 24 пациентов. В 2 случаях рецидива/прогрессии проведено определение клональных перестроек генов иммуноглобулинов и Т-клеточного рецептора с помощью высокопроизводительного секвенирования (next generation sequencing, NGS). Для сравнения и оценки статистической значимости различий в группах паттернов применялся точный тест Фишера. Распространенность заболевания составила 3,9% среди всех диагностированных случаев ЛХ в НМИЦ ДГОИ им Дмитрия Рогачева. У 18 (75%) человек при инициальном обследовании была установлена I–II стадия, у 5 (20,8%) – III стадия, у 1 (4,2%) – IV стадия. Среди морфологических паттернов отмечалось преобладание паттерна А (n= 16; 57,1%), вторым по частоте был паттерн С (n= 6; 21,4%), третьим – паттерн F (n= 5; 17,9%) и 1 (3,6%) случай представлен паттерном В. Рецидив возник у 2 пациентов с IA стадией (паттерны С и А/С) после хирургического лечения в объеме эксцизионной биопсии без дополнительного проведения химио- или лучевой терапии через 2,5 мес и 3 года соответственно, в последнем случае также произошла смена паттерна на более неблагоприятный (А/C на С). Случаев трансформации в диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому выявлено е было. На момент написания статьи все пациенты находились в ремиссии. Значимых различий между клиническими особенностями и течением болезни в случаях с различными гистологическими паттернами выявлено не было, вероятно, вследствие небольшого числа пациентов. В 2 случаях мы наблюдали изменение паттерна, в одном – на фоне химиотерапии, во втором – после хирургического лечения без химиотерапии. Продолжение исследования с накоплением и расширением когорты пациентов позволит выявить прогностическое значение паттернов у детей, что может стать одним из критериев будущей шкалы стратификации групп риска у детей в целях подбора терапии.

121-132 848
Аннотация

Атипичная тератоид-рабдоидная опухоль (АТРО) центральной нервной системы (ЦНС) – это агрессивная злокачественная опухоль, встречается преимущественно у детей младшего возраста и имеет плохой прогноз. Цель работы: продемонстрировать результаты лечения детей с АТРО ЦНС в возрасте младше 3 лет и определить влияние на выживаемость различных факторов прогноза. Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России. В исследование включены 106 больных с АТРО ЦНС в возрасте от 0 до 3 лет, которые получали лечение и наблюдались с 2008 по 2020 г. Медиана возраста составила 16 (9; 23) месяцев. Всем пациентам на первом этапе была выполнена резекция опухоли, затем они получали химиолучевую терапию по различным протоколам. На момент проведения анализа живы 47 (44,4%), выбыл из наблюдения 1 (0,9%), умерли 58 (54,7%) больных, из них 52 (90%) от прогрессирования болезни и 6 (10%) от осложнений полихимиотерапии. У 1 пациентки отмечено развитие шунт-ассоциированного интраабдоминального метастазирования в брюшную полость в течение 10 мес с момента постановки диагноза. Выживаемость без прогрессирования (ВБП) составила: 1-летняя 0,50; 2-летняя 0,29; 5-летняя 0,27. Медиана ВБП болезни – 12 мес. Общая выживаемость (ОВ) составила: 1-летняя 0,72; 2-летняя 0,53; 5-летняя 0,40. Медиана ОВ – 27 мес. При анализе выборки пациентов с АТРО ЦНС младше 3 лет в нашем исследовании ВБП статистически значимо была выше у детей старше 12 месяцев, с тотальной резекцией опухоли, получивших полихимиотерапию по протоколу АТРО-2006 с включением лучевой терапии и регионарным введением триплета химиопрепаратов. ОВ среди пациентов с АТРО ЦНС младше 3 лет была статистически значимо выше у детей старше 12 месяцев, при проведении лучевой терапии, интратекальном/интравентрикулярном введении цитозара/этопозида, при проведении высокодозной химиотерапии с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. При многофакторном анализе на ВБП влияли возраст, локализация опухоли, объем резекции, проведение лучевой терапии, регионарной химиотерапии, высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток; на ОВ – возраст и проведение лучевой терапии.

133-142 149
Аннотация

Вакцина БЦЖ (бацилла Кальмета–Герена, BCG – Bacillus Calmette–Guerin) широко применяется для вакцинации новорожденных в первые дни жизни в целях защиты от развития микобактериальных инфекций. Однако развитие осложнений после введения вакцины БЦЖ у пациентов с первичными иммунодефицитами (ПИД) может привести к серьезным последствиям для их здоровья и жизни. Важной проблемой является развитие БЦЖ-ассоциированных осложнений у пациентов с тяжелой комбинированной иммунной недостаточностью (ТКИН) и хронической гранулематозной болезнью (ХГБ) после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). В статье представлен ретроспективный анализ данных наблюдения за 45 пациентами с ТКИН и ХГБ, вакцинированными БЦЖ и перенесшими ТГСК. Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России. БЦЖ-ассоциированные осложнения, как локализованные, так и генерализованные, наблюдались у 33 (73,3%) пациентов в посттрансплантационном периоде. Значимым предиктором развития данных осложнений после трансплантации явилось наличие осложнений, связанных с вакциной БЦЖ, в предтрансплантационном периоде. Наиболее тяжелое и длительное течение БЦЖ-ассоциированных осложнений отмечалось у больных с ТКИН: медиана редукции проявлений БЦЖ-инфекции у пациентов с ХГБ составила 30 дней, при ТКИН – 100 дней (р< 0,001). Тяжесть БЦЖ-ассоциированных осложнений, характер основного заболевания, а также наличие предтрансплантационных БЦЖ-ассоциированных осложнений не влияли на общую выживаемость пациентов, которая составила для всей группы включенных в исследование больных 79,5 ± 6,6%. Нарушение схемы профилактического приема антимикобактериальных препаратов до ТГСК привело у ряда пациентов к развитию тяжелых форм инфекции. В терапии осложнений, связанных с БЦЖ, применялась комбинация нескольких антимикобактериальных препаратов, а также противовоспалительные средства (глюкокортикостероиды, антагонисты рецепторов интерлейкинов-1 и -6) в случае развития воспалительного синдрома восстановления иммунитета (n= 18). Единственным эффективным методом профилактики развития БЦЖ-ассоциированной инфекции в пред- и посттрансплантационном периоде у пациентов с ТКИН и ХГБ является предотвращение вакцинации, основанное на подробном изучении семейного анамнеза новорожденного. Важным является также применение непрерывной профилактической схемы антимикобактериальной терапии у вакцинированных пациентов в пред- и посттрансплантационном периоде. Кроме того, необходима разработка единой эффективной стратегии по профилактике и лечению БЦЖ-ассоциированных осложнений у пациентов с ПИД как до, так и после ТГСК.

КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ 

143-147 166
Аннотация

На сегодняшний день нет единого мнения относительно оптимальной тактики лечения рецидивов В-линейного острого лимфобластного лейкоза/лимфомы после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК), в особенности при наличии экстрамедуллярных очагов поражения. Существует определенный набор противоопухолевых препаратов, которые можно применять в случае рецидива после алло-ТГСК, однако проспективные рандомизированные исследования, которые напрямую бы сравнивали различные подходы к химиотерапии и иммунотерапии, практически отсутствуют. Ретроспективные исследования терапии рецидивов трудно сравнивать из-за неоднородности популяций пациентов и терапевтических подходов. В таких ситуациях на выбор терапии влияют характеристики опухолевой популяции, в частности ее иммунофенотип, доступные препараты, а также опыт медицинского учреждения и врачей. Представленный клинический случай демонстрирует процесс лечения пациента с В-лимфобластной лимфомой и возможность применения донорских CD-19-специфичных CAR-T-лимфоцитов в качестве терапии изолированного ЦНС-рецидива после алло-ТГСК. Родители пациента дали согласие на использование информации, в том числе фотографий ребенка, в научных исследованиях и публикациях.

ШКОЛА ИММУНОЛОГА – МНЕНИЕ ЭКСПЕРТА 

148-155 140
Аннотация

В статье представлено клиническое наблюдение пациента с синдромом Вискотта–Олдрича, у которого после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) от гаплоидентичного донора определялась длительная персистенция смешанного химеризма. На основании анализа клинической картины пациента после ТГСК было показано, что для коррекции тромбоцитопении необходимо присутствие > 50% донорских клеток в миелоидной линии. Кроме того, наличие смешанного химеризма в В-лимфоцитах внесло свой вклад в развитие аутоиммунных осложнений у пациента, а также к стойкой гипогаммаглобулинемии, несмотря на восстановление нормального числа лимфоцитов всех популяций. Роль смешанного химеризма в патогенезе иммунных посттрансплантационных осложнений требует изучения на больших группах пациентов с первичными иммунодефицитами. Родители пациента дали согласие на использование информации, в том числе фотографий ребенка, в научных исследованиях и публикациях.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 

156-167 135
Аннотация

Инфантильная гемангиома (ИГ) – это самая частая доброкачественная сосудистая опухоль детей первого года жизни, в основе которой лежит аномальная пролиферация эндотелиальных клеток под действием основных проангиогенных факторов: фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и фактора роста фибробластов (FGF). Она развивается в первые недели после рождения, формируясь на протяжении 3–9 мес с регрессом в последующие 3–7 лет. Три четверти ИГ имеют нодулярную форму и не сопровождаются мальформациями, в то время как сегментарные ИГ чаще всего ассоциированы с синдромальными формами. Несмотря на спонтанный регресс (в 90% случаев), некоторые формы и локализации ИГ могут приводить к развитию осложнений как локальных, так и ставящих под угрозу витальные функции. В подавляющем большинстве случаев диагноз основывается на данных анамнеза, характерных признаках опухоли и клинического течения. Дополнительные исследования (ультразвуковая доплерография, магнитно-резонансная томография/компьютерная томография, биопсия) необходимы при осложненных формах и в сомнительных клинических случаях.

РЕЗОЛЮЦИЯ 

168-169 117
Аннотация

3 апреля 2021 г. в онлайн-режиме состоялся Экспертный совет по вопросу применения препарата эмицизумаб у пациентов с гемофилией А.



Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1726-1708 (Print)
ISSN 2414-9314 (Online)