Острый лимфобластный лейкоз высокого риска в исследовании ALL-MB 2002

В работе представлены финальные результаты терапии пациентов с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) группы высокого риска (ГВР) по протоколу ALL-MB 2002, регистрационная фаза которого проходила в период с 15.04.2002 по 01.01.2008. Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. В исследовании приняли участие 36 отделений (Центров) детской гематологии/ онкологии Российской Федерации и Республики Беларусь. В анализ были включены 110 первичных пациентов с ОЛЛ в возрасте от 1 до 18 лет, соответствовавших критериям ГВР, принятым в данном исследовании: 29 пациентов были с транслокацией t(9;22), 11 – с транслокацией t(4;11) и 70 детей без стратифицирующих генетических аномалий, не достигших ремиссии к 36-му дню индукции (16 из группы стандартного и 54 из группы промежуточного риска, определенных инициально). Медиана длительности наблюдения за пациентами составила 10,75 (8,6–13,8) года. В целом по ГВР первая полная ремиссия (ПР1) достигнута у 80,9% пациентов. Рецидивы развились в 37,27% случаев, из них 51,22% составили очень ранние. В 73% случаев рецидивы были изолированными костномозговыми, уровень изолированных рецидивов центральной нервной системы составил 4,55%. Ни у одного пациента не было констатировано развитие второй опухоли, 5,45% были потеряны из-под наблюдения. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток была проведена 15,7% пациентов, достигших ПР1. Ингибитор тирозинкиназы получили только половина пациентов с Ph-позитивным ОЛЛ. Суммарно 26,36% пациентов остаются в ПР1. Общая и бессобытийная выживаемость составили 32,9 ± 4,6% и 31,5 ± 4,5% соответственно, кумулятивные риски развития рецидивов и летальности, связанной с лечением, ‒ 37,6 ± 4,3% и 20,9 ± 3,8% соответственно. По большинству инициальных параметров и частоте ответа на терапию подгруппы больных не отличались. Общая и бессобытийная выживаемость была наибольшей у больных ОЛЛ с транслокацией t(4;11) – 54,5 ± 15% и 45,5 ± 15% соответственно, наименьшей – у пациентов без стратифицирующих аномалий, не достигших ремиссии на 36-й день, – 29,1 ± 5,6% и 27,1 ± 5,3% соответственно. Кумулятивный риск развития рецидива был максимальным у больных, не ответивших на терапию индукции (42,9 ± 5,2%), а кумулятивный риск летальности, связанной с лечением, – у пациентов с Ph-позитивным ОЛЛ (31,0 ± 8,6%). Пятилетняя общая выживаемость пациентов с рецидивом ОЛЛ после терапии по программе высокого риска оказалась экстремально низкой ‒ 7,7% (95% доверительный интервал 0–16,1) с медианой длительности жизни после рецидива всего 187 дней, что свидетельствует об ограниченности вариантов терапии второй линии у пациентов ГВР в рамках чисто химиотерапевтических стратегий.

1. Schrappe M., Stanulla M. Treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia. In: Treatment of acute leukemias. Pui C.-H. (ed.). Totowa, New Jersey: Humana Press; 2003.

2. Pui C.-H., Robison L.L., Look A.T. Acute lymphoblastic leukemia. Lancet 2008; 371 (9617): 1030–43. DOI: 10.1016/S0140-6736(08)60457-2

3. Inaba H., Pui C.-H. Advances in the diagnosis and treatment of pediatric acute lymphoblastic leukemia. J Clin Med 2021; 10 (9): 1926. DOI: 10.3390/jcm10091926

4. Vrooman L.M., Silverman L.B. Treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia: prognostic factors and clinical advances. Curr Hematol Malig Rep 2016; 11 (5): 385–94. DOI: 10.1007/s11899-016-0337-у

5. Inaba H., Mullighan C.G. Pediatric acute lymphoblastic leukemia. Haematologica 2020; 105 (11): 2524‒39. DOI: 10.3324/haematol.2020.247031

6. Литвинов Д.В., Карелин А.Ф., Романова К.И., Румянцева Ю.В., Карачунский А.И. Лечение острого лимфобластного лейкоза у детей: современные возможности и нерешенные проблемы. Доктор.Ру 2015; 10 (111): 30–7.

7. Лебедев В.В., Румянцев А.Г., Мякова Н.В., Тимаков А.М., Карачунский А.И., Шамардина А.В. и др. Результаты мультицентрового исследования лечения острого лимфобластного лейкоза у детей по программам ALL-MB 91/ALLBFM 90m: анализ эффективности и токсичности. Терапевтический архив 2007; 79 (7): 19–26.

8. Karachunskiy A., Herold R., von Stackelberg A., Miakova N., Timakow A., Mahortih T., et al. Results of the first randomized multicentre trial on childhood acute lymphoblastic leukaemia in Russia. Leukemia 2008; 22 (6): 1144–53. DOI: 10.1038/leu.2008.63

9. Кондратчик К.Л., Карачунский А.И., Литвинов Д.В., Шамардина А.В., Алейникова О.В., Фечина Л.Г. и др. Эффективность протокола ALL-МВ 2002 у детей с острым лимфобластным лейкозом. Терапевтический архив 2010; (7): 11–9.

10. Румянцева Ю.В., Карачунский А.И., Алейникова О.В., Фечина Л.Г., Шамардина А.В., Литвинов Д.В. и др. Прогностические факторы в мультицентровом исследовании лечения острого лимфобластного лейкоза у детей в протоколах Москва–Берлин. Онкогематология 2010; 1: 37–49.

11. Karachunskiy A., Roumiantseva J., Lagoiko S., Bührer C., Tallen G., Aleinikova O., et al. Efficacy and toxicity of dexamethasone vs methylprednisolone – long-term results in more than 1000 patients from the Russian randomized multicentric trial ALL-MB 2002. Leukemia 2015; 29 (9): 1955–8.

12. Karachunskiy A., Tallen G., Roumiantseva J., Lagoiko S., Chervova А., von Stackelberg А., et al. Reduced vs. standard dose native E. coli-asparaginase therapy in childhood acute lymphoblastic leukemia: long-term results of the randomized trial Moscow–Berlin 2002. J Cancer Res Clin Oncol 2019; 145 (4): 1001–12. DOI: 10.1007/s00432-019-02854- x

13. Bene M., Castoldi G., Knapp W., Ludwig W.D., Matutes., Orfao A., et al. Proposals for the immunological classification of acute leukemias. European Group for the Immunological Characterization of Leukemias (EGIL). Leukemia 1995; 9 (10): 1783–6.

14. Kaplan E.L., Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations. J Am Stat Assoc 1958; 53: 457–81.

15. Mantel N. Evaluation of survival data and two new rank order statistics arising in its consideration. Cancer Chemother Rep 1966; 50: 163–70.

16. Kalbfleisch J., Prentice R. The Statistical Analysis of Failure Time Data. Wiley, New York; 2002.

17. Cortese G., Andersen P.K. Competing risks and time-dependent covariates. Biom J 2010; 52 (1): 138‒58.

18. Arico M., Valsecchi M.G., Rizzari C., Barisone Е., Biondi A., Casale F., et al. Long-term results of the AIEOP-ALL-95 trial for childhood acute lymphoblastic leukemia: insight on the prognostic value of DNA index in the framework of Berlin-Frankfurt-Muenster-based chemotherapy. J Clin Oncol2008; 26 (2): 283–9.

19. Bhojwani D., Howard S.C., Pui C.-H. High-risk childhood acute lymphoblastic leukemia. Clin Lymphoma Myeloma 2009;9 Suppl 3 (Suppl 3): S222–30.

20. Hunger S.P., Loh M.L., Whitlock J.A., Winick N.J., Carroll W.L., Devidas M., et al. Children’s Oncology Group’s 2013 blueprint for research: acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer 2013; 60 (6): 957–63. DOI: 10.1002/pbc.24420

21. Stary J., Zimmermann M., Campbell M., Castillo L., Dibar E., Donska S., et al. Intensive chemotherapy for childhood acute lymphoblastic leukemia: results of the randomized Intercontinental Trial ALL IC-BFM 2002. J Clin Oncol 2014; 32 (3): 174–84. DOI: 10.1200/JCO.2013.48.6522

22. Pui C.-H., Yang J.J., Hunger S.P., et al. Childhood acute lymphoblastic leukemia: progress through collaboration. J Clin Oncol 2015; 33 (27): 2938–48. DOI: 10.1200/JCO.2014.59.1636

23. Pulsipher M.A., Peters C., Pui C.-H. High-risk pediatric acute lymphoblastic leukemia: to transplant or not to transplant? Biol Blood Marrow Transplant 2011; 17 (1 Suppl): S137–48. DOI: 10.1016/j.bbmt.2010.10.005