Применение тиотепы в кондиционировании с редуцированной токсичностью перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток при первичных иммунодефицитах

Применение режимов кондиционирования со сниженной токсичностью у пациентов с первичными иммунодефицитами (ПИД) направлено на снижение токсических эффектов трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). В результате проведенной трансплантации пациенты должны получить не только хороший шанс на контроль заболевания, но и возможность сохранить высокое качество жизни после терапии. В работе представлен опыт проведения ТГСК при ПИД на платформе TCRab+/CD19+-деплеции трансплантата и кондиционирования на базе треосульфана с включением тиотепы в качестве второго алкилирующего препарата. Исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. Проанализирована группа из 79 пациентов в возрасте 0,5–17,6 года (медиана 3,1 года) с различными вариантами ПИД, трансплантированных от HLA-совместимого родственного (n = 5), неродственного (n = 34) и гаплоидентичного родственного (n = 40) доноров. Вероятность развития реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) > II стадии составила 21%, при этом РТПХ III стадии наблюдалась у 3,8% пациентов, IV стадии РТПХ не выявлено ни у одного пациента. Тяжелых висцеральных токсических осложнений (веноокклюзионная болезнь, тромботическая микроангиопатия и др.) не зарегистрировано ни в одном случае. Вероятность первичной и вторичной недостаточности трансплантата составила 15,4%. Общая выживаемость в исследуемой группе – 82,3%. Статистически значимых различий в общей выживаемости пациентов, трансплантированных от разных типов донора, выявлено не было (p = 0,164). Все ассоциированные с проведенной ТГСК летальные случаи являлись следствием тяжелых инфекционных осложнений. Полученные результаты указывают на эффективность, безопасность и целесообразность использования режима кондиционирования с редуцированной токсичностью с включением тиотепы для ТГСК при ПИД.

1. Lum S.H., Hoenig M., Gennery A.R., Slatter M.A. Conditioning Regimens for Hematopoietic Cell Transplantation in Primary Immunodeficiency. Curr Allergy Asthma Rep 2019; 19: 52. DOI: 10.1007/s11882-019-0883-1

2. Wehr C., Gennery A.R., Lindemans C., Schulz A., Hoenig M., Marks R., et al. Multicenter experience in hematopoietic stem cell transplantation for serious complications of common variable immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol 2015; 135: 988–97.e6. DOI: 10.1016/j.jaci.2014.11.029

3. Güngör T., Teira P., Slatter M., Stussi G., Stepensky P., Moshous D., et al. Reduced-intensity conditioning and HLA-matched haemopoietic stem-cell transplantation in patients with chronic granulomatous disease: a prospective multicentre study. Lancet 2014; 383 (9915): 436–48. DOI: 10.1016/S01406736(13)62069-3

4. Shah N.N., Freeman A.F., Su H., Cole K., Parta M., Moutsopoulos N.M., et al. Haploidentical related donor hematopoietic stem cell transplantation for dedicator-of-cytokinesis 8 defi y using post-transplantation cyclophosphamide. Biol Blood Marrow Transplant 2017; 23: 980–90. DOI: 10.1016/j.bbmt.2017.03.016

5. Leiding J.W., Okada S., Hagin D., Abinun M., Shcherbina A., Balashov D.N., et al. Hematopoietic stem cell transplantation in patients with gain-ofunction signal transducer and activator of transcription 1 mutations. J Allergy Clin Immunol 2018; 141: 704–17. DOI: 10.1016/j.jaci.2017.03.049

6. Slatter M.A., Boztug H., Potschger U., Sykora K.W., Lankester A., Yaniv I., et al. Treosulfan-based conditioning regimens for allogeneic haematopoietic stem cell transplantation in children with non-malignant diseases. Bone Marrow Transplant 2015; 50 (12): 1536–41. DOI: 10.1038/bmt.2015.171

7. Bertaina A., Merli P., Rutella S., Pagliara D., Bernardo M.E., Masetti R., et al. HLA-haploidentical stem cell transplantation after removal of ab+ T and B cells in children with nonmalignant disorders. Blood 2014; 124: 822–6. DOI: 10.1182/blood-2014-03-563817

8. Balashov D., Shcherbina A., Maschan M., Trakhtman P., Skvortsova Y., Shelikhova L., et al. Single-Center Experience of Unrelated and Haploidentical Stem Cell Transplantation with TCRab and CD19 Depletion in Children with Primary Immunodeficiency Syndromes. Biol Blood Marrow Transplant 2015, 21: 1955–62. DOI: 10.1016/j.bbmt.2015.07.008

9. [Electronic resource] URL: http://esid.org/Working-Parties/Registry/Diagnosis-criteria (accessed 06.06.2024).

10. Балашов Д.Н., Гутовская Е.И., Козловская С.Н., Радыгина С.А., Лаберко А.Л., Масчан А.А. Применение плериксафора и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в кондиционировании перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с синдромом Вискотта–Олдрича. Вопросы гематологии/онкологии и иммунологии в педиатрии 2017; 16 (3): 55–8. DOI: 10.24287/1726-1708-2017-16-3-55-58

11. Balashov D., Laberko A., Shcherbina A., Trakhtman P., Abramov D., Gutovskaya E., et al. Conditioning Regimen with Plerixafor Is Safe and Improves the Outcome of TCRab+ and CD19+ Cell-Depleted Stem Cell Transplantation in Patients with Wiskott–Aldrich Syndrome. Biol Blood Marrow Transplant 2018; 24 (7): 1432– 40. DOI: 10.1016/j.bbmt.2018.03.006

12. Jagasia M.H., Greinix H.T., Arora M., Williams K.M., Wolff D., Cowen E.W., et al. National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: I. The 2014 Diagnosis and Staging Working Group report. Biol Blood Marrow Transplant 2015; 21 (3): 389–401.e1. DOI: 10.1016/j.bbmt.2014.12.001

13. Arora M., Cutler C.S., Jagasia M.H., Pidala J., Chai X., Martin P.J., et al. Late Acute and Chronic Graft-versus-Host Disease after Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2016; 22 (3): 449–55. DOI: 10.1016/j.bbmt.2015.10.018

14. Shah R.M., Elfeky R., Nademi Z., Quasim W., Amorolia P., Chiesa R., et al. T-cell receptor ab+ and CD19+ cell-depleted haploidentical and mismatched hematopoietic stem cell transplantation in primary immune deficiency. J Allergy Clin Immunol 2017; 141 (4): 1417–26. DOI: 10.1016/j.jaci.2017.07.008

15. Laberko A., Bogoyavlenskaya A., Shelikhova L., Shekhovtsova Z., Balashov D., Voronin K., et al. Risk factors for and the clinical impact of cytomegalovirus and Epstein-Barr virus infections in pediatric recipients of TCR-a/band CD19-depleted grafts. Biol Blood Marrow Transplant 2017; 23 (2): 483–90. DOI: 10.1016/j.bbmt.2016.12.635

16. Богоявленская А.А., Лаберко А.Л., Шелихова Л.Н., Шеховцова Ж.Б., Балашов Д.Н., Воронин К.А. и др. Герпесвирусные инфекции у реципиентов аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с TCRabи CD19-деплецией: факторы риска и прогноз. Вопросы гематологии/ онкологии и иммунологии в педиатрии 2017; 16 (1): 10–21. DOI: 10.24287/17261708-2017-16-1-10-21

17. Laberko A., Sultanova E., Gutovskaya E., Shipitsina I., Shelikhova L., Kurnikova E., et al. Mismatched related vs matched unrelated donors in TCRab/CD19-depleted HSCT for primary immunodeficiencies Blood 2019; 134 (20): 1755–63. DOI: 10.1182/blood.2019001757

18. Hiwarkar P., Gajdosova E., Qasim W., Worth A., Breuer J., Chies R., et al. Frequent Occurrence of Cytomegalovirus Retinitis During Immune Reconstitution Warrants Regular Ophthalmic Screening in High-Risk Pediatric Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients. Clin Infect Dis 2014; 58 (12): 1700–6. DOI: 10.1093/cid/ciu201

19. Gennery A.R., Slatter M.A., Grandin L., Taupin P., Cant A.J., Veys P., et al; European Society for Immunodefi y. Transplantation of hematopoietic stem cells and long-term survival for primary immunodeficiencies in Europe: entering a new century, do we do better? J Allergy Clin Immunol 2010; 126 (3): 602–10. DOI: 10.1016/j.jaci.2010.06.015