Биспецифическое моноклональное антитело блинатумомаб в первой линии терапии В-линейной острой лимфобластной лейкемии у детей и подростков: промежуточные результаты апробационного протокола Министерства здравоохранения Российской Федерации

   Биспецифическое моноклональное антитело блинатумомаб (CD19/CD3) широко и успешно используется для лечения детей с рецидивирующей или рефрактерной В-линейной острой лимфобластной лейкемией (ВП-ОЛЛ). Достигнутые успехи также привели к использованию иммунотерапии у детей с первичной ВП-ОЛЛ. В данной работе представлена эффективность одного курса блинатумомаба вместо консолидирующей химиотерапии и с редукцией длительности поддерживающей терапии у пациентов с первично диагностированной ВП-ОЛЛ. Настоящее исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. В период с февраля 2020 г. по ноябрь 2022 г. 165 детей с ВП-ОЛЛ стандартного и промежуточного риска (в соответствии с критериями клинической стратификации, определенными в исследовании) были включены в пилотное исследование ALL-MB 2019 (NCT04723342). Пациенты получали обычную риск-адаптированную индукционную терапию в соответствии с протоколом ALL-MB 2015. Больные, достигшие полной морфологической ремиссии в конце индукционной терапии, получали блинатумомаб в дозе 15 мкг/м²/сут сразу после индукции в течение 4 нед с последующей стандартной поддерживающей терапией в течение 12 мес. Минимальную остаточную болезнь (МОБ) измеряли с использованием многоцветной проточной цитометрии в конце индукции, затем сразу после лечения блинатумомабом и 4 раза во время поддерживающей терапии с 3-месячными интервалами. Все 165 пациентов успешно завершили индукционную терапию и достигли полной гематологической ремиссии. У всех в конце индукции была измерена МОБ. МОБ-негативными были 136 (82,2 %) пациентов, а у остальных 29 больных выявлялась МОБ различного уровня позитивности. После завершения курса блинатумомаба МОБ была исследована у 164 больных. У 1 пациента курс блинатумомаба был прерван из-за острой нейротоксичности, и в дальнейшем он получал лечение в соответствии с терапевтическим планом для группы промежуточного риска протокола ALL-MB 2015. Все кроме 1 пациента достигли МОБ-негативности после курса блинатумомаба независимо от величины МОБ в конце индукции. Одна девочка-подросток с исходно высокой МОБ в конце индукции оставалась МОБ-позитивной и далее получала терапию согласно плану для группы высокого риска с аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. На момент анализа 162 пациента завершили всю терапию, включая 12 мес поддерживающей терапии. МОБ на момент окончания терапии исследовали у 151/162 пациента, все были МОБ-негативны. За 4 года исследования с медианой наблюдения 2,5 года было зарегистрировано 10 рецидивов: 4 в группе стандартного риска и 6 в группе промежуточного риска. Четырехлетняя бессобытийная выживаемость составила 89,1 ± 3,7 % для всех больных, 92,0 ± 4,2 % и 82,8 ± 8,1 % для групп стандартного и промежуточного риска соответственно. На момент анализа все пациенты живы, ни одного случая летальности зафиксировано не было. Хотя представленные результаты являются предварительными и требуется больше времени для окончательных выводов, тем не менее лечение блинатумомабом в дозе 15 мкг/м²/сут в течение 4 нед сразу после индукции с последующей 12-месячной поддерживающей терапией эффективно для достижения и поддержания МОБ негативности у детей с ВП-ОЛЛ стандартного и промежуточного риска. Кроме того, данное исследование показало принципиальную возможность редукции химиотерапии у детей с ОЛЛ путем комбинации с иммунотерапией биспецифическим моноклональным антителом блинатумомаб.

1. Румянцева Ю.В., Карачунский А.И. Оптимизация терапии острого лимфобластного лейкоза у детей в России и Белоруссии: стратегия Москва–Берлин. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2007; 6(4): 13‒22.

2. Karachunskiy A., Herold R., von Stackelberg A., Miakova N., Timakow A., Mahortih T., et al. Results of the first randomized multicentre trial on childhood acute lymphoblastic leukaemia in Russia. Leukemia 2008; 22(6): 1144‒1153. DOI: 10.1038/leu.2008.63

3. Hunger S.P., Lu X., Devidas M., Camitta B.M., Gaynon P.S., Winick N.J., et al. Improved survival for children and adolescents with acute lymphoblastic leukemia between 1990 and 2005: A report from the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 2012; 30 (14): 1663‒9. DOI: 10.1200/JCO.2011.37.8018

4. Raetz E., Lu X., Devidas M., Loh M., Winick N., Carroll W., et al. Continued improvements in overall survival (OS) in children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia (ALL): A Children's Oncology Group (COG) report. Pediatr Blood Cancer 2018; 65 (Suppl 1): e27057.

5. Toft N., Birgens H., Abrahamsson J., Griškevičius L., Hallböök H., Heyman M., et al. Results of NOPHO ALL2008 treatment for patients aged 1-45 years with acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2018; 32 (3): 606‒15. DOI: 10.1038/leu.2017.265

6. Moorman A.V., Antony G., Wade R., Butler E.R., Enshaei A., Harrison C.J., et al. Time to cure for childhood and young adult acute lymphoblastic leukemia is independent of early risk factors: Long-term follow-up of the UKALL2003 trial. J Clin Oncol 2022; 40 (36): 4228‒39. DOI: 10.1200/JCO.22.00245

7. Pieters R., Mullighan C.G., Hunger S.P. Advancing Diagnostics and Therapy to Reach Universal Cure in Childhood ALL. J Clin Oncol 2023; 41 (36): 5579‒91. DOI: 10.1200/JCO.23.01286

8. Robison L.L., Bhatia S. Late-effects among survivors of leukaemia and lymphoma during childhood and adolescence. Br J Haematol 2003; 122 (3): 345‒59. DOI: 10.1046/j.1365-2141.2003.04499.x

9. Schmiegelow K., Attarbaschi A., Barzilai S., Escherich G., Frandsen T.L., Halsey C., et al. Consensus definitions of 14 severe acute toxic effects for childhood lymphoblastic leukaemia treatment: a Delphi consensus. Lancet Oncol 2016; 17 (6): e231‒9. DOI: 10.1016/S1470-2045(16)30035-3

10. Schmiegelow K., Müller K., Mogensen S.S., Mogensen P.R., Wolthers B.O., Stoltze U.K., et al. Non-infectious chemotherapy-associated acute toxicities during childhood acute lymphoblastic leukemia therapy. F1000Res 2017; 6: 444. DOI: 10.12688/f1000research.10768.1

11. Viardot A., Locatelli F., Stieglmaier J., Zaman F., Jabbour E. Concepts in immuno-oncology: tackling B cell malignancies with CD19-directed bispecific T cell engager therapies. Ann Hematol 2020; 99 (10): 2215‒29. DOI: 10.1007/s00277-020-04221-0

12. Brown P.A., Ji L., Xu X., Devidas M., Hogan L.E., Borowitz M.J., et al. Effect of Postreinduction Therapy Consolidation With Blinatumomab vs Chemotherapy on Disease-Free Survival in Children, Adolescents, and Young Adults With First Relapse of B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2021; 325 (9): 833‒42. DOI: 10.1001/jama.2021.0669

13. Locatelli F., Zugmaier G., Rizzari C., Morris J.D., Gruhn B., Klingebiel T., et al. Effect of Blinatumomab vs Chemotherapy on Event-Free Survival Among Children With High-risk First-Relapse B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2021; 325 (9): 843‒54. DOI: 10.1001/jama.2021.0987

14. Locatelli F. Blinatumomab before allogeneic stem cell transplantation: the ideal strategy to improve patient's outcomes? Transplant Cell Ther 2024; 30 (2): 129‒30. DOI: 10.1016/j.jtct.2024.01.061

15. Queudeville M., Ebinger M. Blinatumomab in Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia-From Salvage to First Line Therapy (A Systematic Review). J Clin Med 2021; 10 (12): 2544. DOI: 10.3390/jcm10122544

16. Hodder A., Mishra A.K., Enshaei A., Baird S., Elbeshlawi I., Bonney D., et al. Blinatumomab for First-Line Treatment of Children and Young Persons With B-ALL. J Clin Oncol 2023: JCO2301392. Epub ahead of print. DOI: 10.1200/JCO.23.01392

17. Попов А.М., Вержбицкая Т.Ю., Мовчан Л.В., Дёмина И.А., Михайлова Е.В., Семченкова А.А. и др. Диагностическое иммунофенотипирование острых лейкозов. Рекомендации российско-белорусской кооперативной группы по диагностике острых лейкозов у детей. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2023; 22 (1): 165–77. DOI: 10.24287/1726-1708-2023-22-1-165-177.

18. Цаур Г.А., Ольшанская Ю.В., Обухова Т.Н., Судариков А.Б., Лазарева О.В., Гиндина Т.Л. Цитогенетическая и молекулярно-генетическая диагностика онкогематологических заболеваний: позиция Организации молекулярных генетиков в онкологии и онкогематологии. Гематология и трансфузиология 2023; 68 (1): 129‒43. DOI: 10.35754/0234-5730-2023-68-1-129-143.

19. Михайлова Е.В., Илларионова О.И., Масчан М.А., Новичкова Г.А., Карачунский А.И., Попов А.М. Рекомендации по определению минимальной остаточной болезни методом проточной цитометрии при остром В-лимфобластном лейкозе в условиях применения CD19-направленной терапии. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2023; 22 (2): 175‒84. DOI: 10.24287/1726-1708-2023-22-2-175-184.

20. Mikhailova E., Illarionova O., Komkov A., Zerkalenkova E., Mamedov I., Shelikhova L., et al. Reliable Flow-Cytometric Approach for Minimal Residual Disease Monitoring in Patients with B-Cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia after CD19-Targeted Therapy. Cancers (Basel) 2022; 14 (21): 5445. DOI: 10.3390/cancers14215445

21. Михайлова Е.В., Вержбицкая Т.Ю., Румянцева Ю.В., Илларионова О.И., Семченкова А.А., Фечина Л.Г. и др. Влияние режима приема дексаметазона на выявление нормальных B-клеточных предшественников в костном мозге у детей с острым лимфобластным лейкозом на момент окончания индукционной терапии. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2020; 19 (1): 53‒7. DOI: 10.24287/1726-1708-2020-19-1-53-57.

22. Супрун Р.Н., Румянцева Ю.В., Быданов О.И., Жарикова Л.И., Лагойко С.Н., Лебедев В.В. и др. Острый лимфобластный лейкоз у детей с синдромом Дауна: сравнительный анализ результатов лечения по протоколам ALL-MB 2008 и ALL-MB 2015. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2022; 9(3): 12–31. DOI: 10.21682/2311-1267-2022-9-3-12-31.

23. Popov A., Henze G., Roumiantseva J., Budanov O., Belevtsev M., Verzhbitskaya T., et al. A simple procedure to identify children with B-lineage acute lymphoblastic leukemia who can be successfully treated with low or moderate intensity: Sequential versus single-point minimal residual disease measurement. Pediatr Blood Cancer 2023; 70 (6): e30295. DOI: 10.1002/pbc.30295

24. Kaplan E.L., Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations. J Am Stat Assoc 1958; 53: 457–81.

25. Mantel N. Evaluation of survival data and two new rank order statistics arising in its consideration. Cancer Chemother Rep 1966; 50 (3): 163‒70.

26. Kalbfleisch J., Prentice R. The Statistical Analysis of Failure Time Data. Wiley, New York; 2002.

27. Cortese G., Andersen P.K. Competing risks and time-dependent covariates. Biom J 2010; 52 (1): 138‒58. DOI: 10.1002/bimj.200900076

28. Popov A., Henze G., Roumiantseva J., Budanov O., Belevtsev M., Verzhbitskaya T., et al. One-point flow cytometric MRD measurement to identify children with excellent outcome after intermediate-risk BCP-ALL: results of the ALL-MB 2008 study. J Cancer Res Clin Oncol 2023; 149 (8): 4629‒37. DOI: 10.1007/s00432-022-04378-3

29. Clements J.D., Zhu M., Kuchimanchi M., Terminello B., Doshi S. Population Pharmacokinetics of Blinatumomab in Pediatric and Adult Patients with Hematological Malignancies. Clin Pharmacokinet 2020; 59 (4): 463–74. DOI: 10.1007/s40262-019-00823-8

30. Chitadze G., Laqua A., Lettau M., Baldus C.D., Brüggemann M. Bispecific antibodies in acute lymphoblastic leukemia therapy. Expert Rev Hematol 2020; 13 (11): 1211‒33. DOI: 10.1080/17474086.2020.1831380

31. von Stackelberg A., Locatelli F., Zugmaier G., Handgretinger R., Trippett T.M., Rizzari C., et al. Phase I/Phase II Study of Blinatumomab in Pediatric Patients With Relapsed/Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol 2016; 34 (36): 4381‒9. DOI: 10.1200/JCO.2016.67.3301

32. van der Sluis I.M., de Lorenzo P., Kotecha R.S., Attarbaschi A., Escherich G., Nysom K., et al. Blinatumomab Added to Chemotherapy in Infant Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med 2023; 388 (17): 1572‒81. DOI: 10.1056/NEJMoa2214171

33. Popov A., Fominikh V., Mikhailova E., Shelikhova L., Tsaur G., Abugova Y., et al. Blinatumomab following haematopoietic stem cell transplantation - a novel approach for the treatment of acute lymphoblastic leukaemia in infants. Br J Haematol 2021; 194 (1): 174‒8. DOI: 10.1111/bjh.17466

34. Popov A., Henze G., Roumiantseva J., Budanov O., Belevtsev M., Verzhbitskaya T., et al. A simple algorithm with one flow cytometric MRD measurement identifies more than 40 % of children with ALL who can be cured with low-intensity therapy. The ALL-MB 2008 trial results. Leukemia 2022; 36 (5): 1382‒5. DOI: 10.1038/s41375-022-01542-z

35. Popov A., Henze G., Roumiantseva Yu., Budanov O., Belevtsev M., Verzhbitskaya T., et al. Low-intensity therapy cures over 40 % of children with rapid Flow-MRD responding ALL: the ALL-MB 2008 trial results. Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology 2022; 21 (2): 95–104. DOI: 10.24287/1726-1708-2022-21-2-95-104