Влияние иммуноархитектурных паттернов на клиническую презентацию и ответ на проводимую терапию у детей при нодулярной лимфоме Ходжкина с лимфоцитарным преобладанием

   В последние годы произошла смена взглядов в сторону деэскалации терапии для ранних стадий нодулярной лимфомы Ходжкина с лимфоцитарным преобладанием (НЛХЛП), которая позволяет уменьшить частоту отдаленных эффектов химио- и лучевой терапии, при этом сохранив ее эффективность. Пациентам с I стадией достаточным является проведение хирургического лечения в объеме эксцизионной биопсии. В случае невозможности достижения полной ремиссии хирургическим методом и пациентам со II стадией назначают низкодозовую химиотерапию в объеме 3 курсов CVP (циклофосфамид, винбластин, преднизолон). В части случаев отмечается неполный ответ на проводимую терапию с последующей прогрессией основного заболевания. С учетом этого на сегодняшний день продолжается поиск факторов неблагоприятного клинического течения НЛХЛП, одним из которых может являться иммуноархитектурный паттерн.

   Цель нашей работы – сравнение клинических характеристик, особенностей ответа на проводимую терапию и частоты развития рецидива в зависимости от типа иммуноархитектурного паттерна.

   Настоящее исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. В исследование включены 49 пациентов (39 мальчиков и 10 девочек) в возрасте от 2 до 18 лет (медиана 10 лет) с установленным диагнозом НЛХЛП, которые с учетом гистологической картины были разделены на 2 группы: типичные паттерны (n = 21, 42,9 %) и атипичные паттерны (n = 28, 57,1 %). При сравнении 2 групп использовался точный критерий Фишера. Ранняя стадия (I–II) на момент манифестации заболевания была установлена у 33 пациентов, стадия III – у 14, стадия IV – у 2 детей с поражением печени и легких в одном случае и костей – во втором. Существенных различий в клинической картине (стадия, В-симптомы, поражение лимфатических узлов средостения и внутрибрюшных) между 2 группами паттернов выявлено не было за исключением наличия массивного поражения (≥ 6 см) лимфатических узлов (p = 0,0064). Была отмечена более высокая частота неполного ответа на проводимую терапию и прогрессии в группе атипичных паттернов (типичный: n = 1/21, 4,8 % vs атипичный: n = 14/28, 50 %; p = 0,00061). Также наблюдалась более высокая частота развития рецидива в группе атипичных паттернов (типичный: n = 1/21, 4,8 % vs атипичный: n = 5/28, 17,9 %; p = 0,219). Общая выживаемость составила 100 % при медиане наблюдения 28 (3–108) мес. Таким образом, в нашем исследовании была выявлена более высокая частота неблагоприятных исходов у пациентов с атипичными паттернами НЛХЛП в сравнении с группой пациентов с типичными паттернами. Необходимо дальнейшее изучение прогностического значения иммуноархитектурных паттернов, которые могут стать одним из критериев стратификационной шкалы риска при распределении на терапевтические группы пациентов с НЛХЛП.

1. Uherova P., Valdez R., Ross C.W., Schnitzer B., Finn W.G. Nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma: An immunophenotypic reappraisal based on a single-institution experience. Am J Clin Pathol 2003; 119 (2): 192–8. DOI: 10.1309/38RK238FCDCH5R22

2. Braeuninger A., Küppers R., Strickler J.G., Wacker H.H., Rajewsky K., Hansmann M.L. Hodgkin and Reed-Sternberg cells in lymphocyte predominant Hodgkin disease represent clonal populations of germinal center-derived tumor B cells. Proc Natl Acad Sci U S A 1997; 94 (17): 9337–42. DOI: 10.1073/pnas.94.17.9337

3. Marafioti T., Hummel M., Anagnostopoulos I., Foss H.D., Falini B., Delsol G. et al. Origin of Nodular Lymphocyte-Predominant Hodgkin’s Disease from a Clonal Expansion of Highly Mutated Germinal-Center B Cells. N Engl J Med 1997; 337 (7): 453–8. DOI: 10.1056/nejm199708143370703

4. Brune V., Tiacci E., Pfeil I., Döring C., Eckerle S., van Noesel C.J.M., et al. Origin and pathogenesis of nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma as revealed by global gene expression analysis. J Exp Med 2008; 205 (10): 2251–68. DOI: 10.1084/jem.20080809

5. Falini B., Bigerna B., Pasqualucci L., Fizzotti M., Martelli M.F., Pileri S., et al. Distinctive expression pattern of the BCL-6 protein in nodular lymphocyte predominance Hodgkin’s disease. Blood 1996; 87 (2): 465–71. DOI: 10.1182/blood.v87.2.465.bloodjournal872465

6. Mottok A., Renné C., Willenbrock K., Hansmann M.L., Bräuninger A. Somatic hypermutation of SOCS1 in lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma is accompanied by high JAK2 expression and activation of STAT6. Blood 2007; 110 (9): 3387–90. DOI: 10.1182/blood-2007-03-082511

7. Shankar A., Daw S. Nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma in children and adolescents - a comprehensive review of biology, clinical course and treatment options. Br J Haematol 2012; 159 (3): 288–98. DOI: 10.1111/bjh.12055

8. Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L., Jaffe E.S., Pileri S.A., Stein H., et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Revised 4^th ed. IARC: Lyon, France; 2017.

9. Nachman J.B., Sposto R., Herzog P., Gilchrist G.S., Wolden S.L., Thomson J., et al. Randomized comparison of low-dose involved-field radiotherapy and no radiotherapy for children with Hodgkin’s disease who achieve a complete response to chemotherapy. J Clin Oncol 2002; 20 (18): 3765–71. DOI: 10.1200/JCO.2002.12.007

10. Punnett A., Tsang R.W., Hodgson D.C. Hodgkin Lymphoma Across the Age Spectrum: Epidemiology, Therapy, and Late Effects. Semin Radiat Oncol 2010; 20 (1): 30–44. DOI: 10.1016/j.semradonc.2009.09.006

11. Schwartz C.L. Special issues in pediatric Hodgkin’s disease. Eur J Haematol Suppl 2005; 75 (66): 55–62. DOI: 10.1111/j.1600-0609.2005.00456.x

12. Karayalcin G., Behm F.G., Gieser P.W., Kung F., Weiner M., Tebbi C.K., et al. Lymphocyte predominant Hodgkin disease: Clinico-pathologic features and results of treatment – the Pediatric Oncology Group experience. Med Pediatr Oncol 1997; 29 (6): 519–25. DOI: 10.1002/(SICI)1096-911X(199712)29:6<519::AID-MPO1>3.0.CO;2-N

13. Murphy S.B., Morgan E.R., Katzenstein H.M., Kletzel M. Results of little or no treatment for lymphocyte-predominant Hodgkin disease in children and adolescents. J Pediatr Hematol Oncol 2003; 25 (9): 684–7. DOI: 10.1097/00043426-200309000-00003

14. Tebbi C.K., Mendenhall N., London W.B., Williams J.L., De Alarcon P.A., Chauvenet A.R. Treatment of stage I, IIA, IIIA1 pediatric Hodgkin disease with doxorubicin, bleomycin, vincristine and etoposide (DBVE) and radiation: A Pediatric Oncology Group (POG) study. Pediatr Blood Cancer 2006; 46 (2): 198–202. DOI: 10.1002/pbc.20546

15. Chow L.M.L., Nathan P.C., Hodgson D.C., Jenkin D., Weitzman S., Grant R.M., et al. Survival and late effects in children with hodgkin’s lymphoma treated with MOPP/ABV and low-dose, extended-field irradiation. J Clin Oncol 2006; 24 (36): 5736–41. DOI: 10.1200/JCO.2006.05.6879

16. Alebouyeh M., Moussavi F., Haddad-Deylami H., Vossough P. Successful ambulatory treatment of Hodgkin’s disease in Iranian children based on German–Austrian DAL-HD 85-90: Single institutional results. Ann Oncol 2005; 16 (12): 1936–40. DOI: 10.1093/annonc/mdi401

17. Zhen Z., Guo X., Zhu J., Lu S., Sun F., Wang J., et al. Effect of chemotherapy alone with adult chemotherapy regimens on prognosis of children and adolescents with Hodgkin’s disease. Jpn J Clin Oncol 2016; 46 (7): 667–73. DOI: 10.1093/jjco/hyw051

18. van den Berg H., Stuve W., Behrendt H. Treatment of Hodgkin’s disease in children with alternating mechlorethamine, vincristine, procarbazine, and prednisone (MOPP) and adriamycin, bleomycin, vinblastine, and dacarbazine (ABVD) courses without radiotherapy. Med Pediatr Oncol 1997; 29 (1): 23–7. DOI: 10.1002/(SICI)1096-911X(199707)29:1<23::AID-MPO4>3.0.CO;2-U

19. Xing K.H., Connors J.M., Lai A., Al-Mansour M., Sehn L.H., Villa D., et al. Advanced-stage nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma compared with classical Hodgkin lymphoma: A matched pair outcome analysis. Blood 2014; 123 (23): 3567–73. DOI: 10.1182/blood-2013-12-541078

20. Hall G.W., Katzilakis N., Pinkerton C.R., Nicolin G., Ashley S., McCarthy K., et al. Outcome of children with nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma – A Children’s Cancer and Leukaemia Group report. Br J Haematol 2007; 138 (6): 761–8. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2007.06736.x

21. van Grotel M., Lam K.H., de Man R., Beishuizen A., Pieters R., van den Heuvel-EiBrink M.M. High relapse rate in children with non-advanced nodular lymphocyte predominant Hodgkin’s lymphoma (NLPHL or nodular paragranuloma) treated with chemotherapy only. Leuk Lymphoma 2006; 47 (8): 1504–10. DOI: 10.1080/10428190600573291

22. Appel B.E., Chen L., Buxton A., Wolden S.L., Hodgson D.C., Nachman J.B. Impact of Low-Dose Involved-Field Radiation Therapy on Pediatric Patients With Lymphocyte-Predominant Hodgkin Lymphoma Treated With Chemotherapy: A Report From the Children’s Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 2012; 59 (7): 1284–9. DOI: 10.1002/pbc.24258

23. Mauz-Körholz C., Hasenclever D., Dörffel W., Ruschke K., Pelz T., Voigt A., et al. Procarbazine-free OEPA-COPDAC chemotherapy in boys and standard OPPA-COPP in girls have comparable effectiveness in pediatric Hodgkin’s lymphoma: The GPOH-HD-2002 study. J Clin Oncol 2010; 28 (23): 3680–6. DOI: 10.1200/JCO.2009.26.9381

24. Willman K.Y., Cox R.S., Donaldson S.S. Radiation induced height impairment in pediatric Hodgkin’s disease. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994; 28 (1): 85–92. DOI: 10.1016/0360-3016(94)90144-9

25. Donaldson S.S., Link M.P., Weinstein H.J., Rai S.N., Brain S., Billett A.L., et al. Final results of a prospective clinical trial with VAMP and low-dose involved-field radiation for children with low-risk Hodgkin’s disease. J Clin Oncol 2007; 25 (3): 332–7. DOI: 10.1200/JCO.2006.08.4772

26. Lewis G.D., Farach A. Cardiovascular Toxicities of Radiation Therapy. Methodist Debakey Cardiovasc 2019; 15 (4): 274–81. DOI: 10.14797/mdcj-15-4-274

27. Josting A., Wiedenmann S., Franklin J., May M., Sieber M., Wolf J., et al. Secondary myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes in patients treated for Hodgkin’s disease: A report from the German Hodgkin’s Lymphoma Study Group. J Clin Oncol 2003; 21 (18): 3440–6. DOI: 10.1200/JCO.2003.07.160

28. Mauz-Körholz C., Lange T., Hasenclever D., Burkhardt B., Feller A.C., Dörffel W., et al. Pediatric Nodular Lymphocyte-predominant Hodgkin Lymphoma: Treatment Recommendations of the GPOH-HD Study Group. Klin Padiatr 2015; 227 (6–7): 314–21. DOI: 10.1055/s-0035-1559664

29. Nogová L., Rudiger T., Engert A. Biology, clinical course and management of nodular lymphocyte-predominant hodgkin lymphoma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2006: 266–72. DOI: 10.1182/asheducation-2006.1.266.

30. Biasoli I., Stamatoullas A., Meignin V., Delmer A., Reman O., Morschhauser F., et al. Nodular, lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma: A long-term study and analysis of transformation to diffuse large B-cell lymphoma in a cohort of 164 patients from the adult lymphoma study group. Cancer 2010; 116 (3): 631–9. DOI: 10.1002/cncr.24819

31. Al-Mansour M., Connors J.M., Gascoyne R.D., Skinnider B., Savage K.J. Transformation to aggressive lymphoma in nodular lymphocyte-predominant Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2010; 28 (5): 793–9. DOI: 10.1200/JCO.2009.24.9516

32. Pellegrino B., Terrier-Lacombe M.J., Oberlin O., Leblanc T., Perel Y., Bertrand Y., et al. Lymphocyte-predominant Hodgkin’s lymphoma in children: Therapeutic abstention after initial lymph node resection – A study of the French Society of Pediatric Oncology. J Clin Oncol 2003; 21 (15): 2948–52. DOI: 10.1200/JCO.2003.01.079

33. Mauz-Körholz C., Gorde-Grosjean S., Hasenclever D., Shankar A., Dörffel W., Hamish Wallace W., et al. Resection alone in 58 children with limited stage, lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma-experience from the European network group on pediatric Hodgkin lymphoma. Cancer 2007; 110 (1): 179–85. DOI: 10.1002/cncr.22762

34. Fan Z., Natkunam Y., Bair E., Tibshirani R., Warnke R.A. Characterization of variant patterns of nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma with immunohistologic and clinical correlation. Am J Surg Pathol 2003; 27 (10): 1346–56. DOI: 10.1097/00000478-200310000-00007

35. Hartmann S., Eichenauer D.A., Plütschow A., Mottok A., Bob R., Koch K., et al. Histopathological features and their prognostic impact in nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma – a matched pair analysis from the German Hodgkin Study Group (GHSG). Br J Haematol 2014; 167 (2): 238–42. DOI: 10.1111/bjh.12997

36. Hartmann S., Eichenauer D.A., Plütschow A., Mottok A., Bob R., Koch K., et al. The prognostic impact of variant histology in nodular lymphocytepredominant Hodgkin lymphoma: A report from the German Hodgkin Study Group (GHSG). Blood 2013; 122 (26): 4246–52. DOI: 10.1182/blood-2013-07-515825

37. Gloghini A., Bosco A., Ponzoni M., Spina M., Carbone A. Immunoarchitectural patterns in nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma: Pathologic and clinical implications. Expert Rev Hematol 2015; 8 (2): 217–23. DOI: 10.1586/17474086.2015.991388

38. Nogová L., Reineke T., Brillant C., Sieniawski M., Rüdiger T., Josting A., et al. Lymphocyte-predominant and classical Hodgkin’s lymphoma: A comprehensive analysis from the german Hodgkin study group. J Clin Oncol 2008; 26 (3): 434–9. DOI: 10.1200/JCO.2007.11.8869

39. Shankar A.G., Kirkwood A.A., Hall G.W., Hayward J., O’Hare P., Ramsay A.D. Childhood and Adolescent nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma - A review of clinical outcome based on the histological variants. Br J Haematol 2015; 171 (2): 254–62. DOI: 10.1111/bjh.13540

40. Сенченко М.А., Абрамов Д.С., Насирдинова Г.А., Волчков Е.В., Коновалов Д.М., Мякова Н.В. Клинико-морфологические характеристики нодулярной лимфомы Ходжкина с лимфоцитарным преобладанием у детей. Опыт одного Центра. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2021; 20 (1): 111–20. DOI: 10.24287/1726-1708-2021-20-2-111-120.

41. Prasad M., Narula G., Chinnaswamy G., Arora B., Shet T., Panjwani P., et al. Unfavorable presentation but comparable outcome : Presentation and outcome of children with nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma from India. Pediatr Blood Cancer 2018; 65 (10): e27288. DOI: 10.1002/pbc.27288

42. Carbone P.P., Kaplan H.S., Musshoff K., Smithers D.W. Report of the Committee on Hodgkin’s Disease Staging Classification. Cancer Res 1971; 31 (11): 1860–1.

43. Couronné L., Schneider P., Picquenot J.M., Laberge S., Bastard C., Vannier J.P. Refractory nodular lymphocyte predominant hodgkin lymphoma transformed to T-cell/histiocyte-rich B-cell lymphoma in an adolescent: Salvage therapy with allogeneic bone marrow transplantation. J Pediatr Hematol Oncol 2008; 30 (12): 959–62. DOI: 10.1097/MPH.0b013e31818a9564

44. Сенченко М.А., Абрамов Д.С., Руднева А.Е., Волчков Е.В., Насирдинова Г.А., Гобадзе Д.А. и др. Редкий случай нодулярной лимфомы Ходжкина с лимфоцитарным преобладанием, развившейся через 5 лет после успешного лечения диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2021; 20 (1): 162–7. DOI: 10.24287/1726-1708-2021-20-1-162-167.

45. Shankar A., Hall G.W., Gorde-Grosjean S., Hasenclever D., Leblanc T., Hayward J., et al. Treatment outcome after low intensity chemotherapy [CVP] in children and adolescents with early stage nodular lymphocyte predominant Hodgkin’s lymphoma - An Anglo-French collaborative report. Eur J Cancer 2012; 48 (11): 1700–6. DOI: 10.1016/j.ejca.2011.10.018

46. Shankar A.G., Kirkwood A.A., Depani S., Bianchi E., Hayward J., Ramsay A.D., Hall G.W. Relapsed or poorly responsive nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma in children and adolescents – a report from the United Kingdom’s Children’s Cancer and Leukaemia Study Group. Br J Haematol 2016; 173 (3): 421–31. DOI: 10.1111/bjh.13979

47. Klekawka T., Balwierz W., Brozyna A., Chaber R., Dadela-Urbanek A., Koltan A., et al. Nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma: Experience of Polish Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group. Pediatr Hematol Oncol 2021; 38 (7): 609–19. DOI: 10.1080/08880018.2021.1894278