Терапия ингибиторами иммунных контрольных точек детей и подростков с рефрактерной/рецидивирующей лимфомой Ходжкина: серия клинических наблюдений

   Десятилетняя выживаемость без прогрессирования у детей, подростков и молодых взрослых с рефрактерным и рецидивирующим течением лимфомы Ходжкина (р/р ЛХ) не превышает 50 %. Брентуксимаб ведотин (БВ) и ингибиторы иммунных контрольных точек (иИКТ), такие как ниволумаб и пембролизумаб, эффективно применяются у взрослых пациентов с р/р ЛХ. В данной работе мы проанализировали опыт применения иИКТ у детей и подростков с р/р ЛХ. Исследование носило ретроспективный характер, включало пациентов с р/р ЛХ младше 18 лет (n = 20), которые получали терапию иИКТ. Все пациенты получали терапию БВ, в 35 % (n = 7) случаев проводилась аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Среди всех пациентов 45 % (n = 9) получали иИКТ в первом рефрактерном рецидиве, 40 % (n = 8) – из-за рефрактерной прогрессии заболевания, 15 % (n = 3) – в терапии второго рецидива. Два пациента получали иИКТ в комбинации с другими препаратами, в 2 случаях ответ на терапию был неизвестен. Девять (56 %) из 16 пациентов достигли метаболического ответа, в 1 случае по результатам проведенной биопсии очага, положительного по данным позитронно-эмиссионной томографии, опухолевое поражение не выявлено, таким образом, ответ был достигнут у 10 (63 %) пациентов. В анализ выживаемости вошли 20 человек. Медиана времени наблюдения от начала терапии иИКТ составила 1,2 года (межквартильный размах: 0,7–1,5 года). Вероятность общей выживаемости через 1 год составила 69 % (95 % доверительный интервал (ДИ) 46,4–91,6), через 2 года – 60,4 % (95 % ДИ 35,1–85,7), через 3 года – 40,3 % (95 % ДИ 4–76,6). Данное исследование демонстрирует, что иИКТ являются эффективным элементом лечения у детей и подростков с р/р ЛХ, которые не ответили на предыдущие линии терапии, включая БВ. Родители пациентов дали согласие на использование информации, в том числе фотографий детей, в научных исследованиях и публикациях.

1. Connors J.M., Cozen W., Steidl C., Carbone A., Hoppe R.T., Flechtner H.H., et al. Hodgkin lymphoma. Nat Rev Dis Primers 2020; 6 (1): 61. DOI: 10.1038/s41572-020-0189-6

2. Mauz-Korholz C., Metzger M.L., Kelly K.M., Schwartz C.L., Castellanos M.E., Dieckmann K., et al. Pediatric Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol 2015; 33 (27): 2975–85. DOI: 10.1200/JCO.2014.59.4853

3. Belsky J.A., Hochberg J., Giulino-Roth L. Diagnosis and management of Hodgkin lymphoma in children, adolescents, and young adults. Best Pract Res Clin Haematol 2023; 36 (1): 101445. DOI: 10.1016/j.beha.2023.101445

4. Satwani P., Ahn K.W., Carreras J., Abdel-Azim H., Cairo M.S., Cashen A., et al. A prognostic model predicting autologous transplantation outcomes in children, adolescents and young adults with Hodgkin lymphoma. Bone Marrow Transplant 2015; 50 (11): 1416–23.

5. Rusconi C., Ciavarella S., Fabbri A., Flenghi L., Puccini B., Re A., et al. Treatment of very high-risk classical Hodgkin Lymphoma : cases' selection from real life and critical review of the literature. Acta Biomed 2020; 91 (S-5): 13–22. DOI: 10.23750/abm.v91iS-5.9911.

6. Advani R.H., Moskowitz A.J., Bartlett N.L., Vose J.M., Ramchandren R., Feldman T.A., et al. Brentuximab vedotin in combination with nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin lymphoma: 3-year study results. Blood 2021; 138 (6): 427–38. DOI: 10.1182/blood.2020009178

7. Massano D., Carraro E., Mussolin L., Buffardi S., Barat V., Zama D., et al. Brentuximab vedotin in the treatment of paediatric patients with relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma: Results of a real-life study. Pediatr Blood Cancer 2022; 69 (10): e29801. DOI: 10.1002/pbc.29801

8. Long A.H., Morgenstern D.A., Leruste A., Bourdeaut F., Davis K.L. Checkpoint Immunotherapy in Pediatrics: Here, Gone, and Back Again. Am Soc Clin Oncol Educ Book 2022; 42: 781–94.

9. Munir F., Hardit V., Sheikh I.N., AlQahtani S., He J., Cuglievan B., et al. Classical Hodgkin Lymphoma: From Past to Future-A Comprehensive Review of Pathophysiology and Therapeutic Advances. Int J Mol Sci 2023; 24 (12): 10095. DOI: 10.3390/ijms241210095

10. Geoerger B., Kang H.J., Yalon-Oren M., Marshall L.V., Vezina C., Pappo A., et al. Pembrolizumab in paediatric patients with advanced melanoma or a PD-L1-positive, advanced, relapsed, or refractory solid tumour or lymphoma (KEY-NOTE-051): interim analysis of an open-label, single-arm, phase 1–2 trial. Lancet Oncol 2020; 21 (1): 121–33. DOI: 10.1016/S1470-2045(19)30671-0

11. Davis K.L., Fox E., Merchant M.S., Reid J.M., Kudgus R.A., Liu X., et al. Nivolumab in children and young adults with relapsed or refractory solid tumours or lymphoma (ADVL1412): a multicentre, open-label, single-arm, phase 1–2 trial. Lancet Oncol 2020; 21: 541–50.

12. Kozlov A.V., Kazantzev I.V., Iukhta T.V., Tolkunova P.S., Zvyagintseva D.A., Gevorgian A.G., et al. Nivolumab in pediatric Hodgkin's lymphoma. Cell Ther Transplant 2019; 8 (4): 41–8.

13. Harker-Murray P., Mauz-Körholz C., Leblanc T., Mascarin M., Michel G., Cooper S., et al. Nivolumab and brentuximab vedotin with or without bendamustine for R/R Hodgkin lymphoma in children, adolescents, and young adults. Blood 2023; 141 (17): 2075–84. DOI: 10.1182/blood.2022017118

14. Mauz-Korholz C., Kelly K.M., Keller F.G., Giulino-Roth L., Nahar A., Balakumaran A. KEY-NOTE-667: phase 2, open-label study of pembrolizumab in children and young adults with newly diagnosed classical Hodgkin lymphoma (cHL) with slow early response (SER) to frontline chemotherapy. J Clin Oncol 2018; 36 (15_Suppl).