Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей с лимфобластной лимфомой

У детей лимфобластная лимфома (ЛЛ) в большинстве случаев излечима, однако остается значимая часть пациентов, для которых стандартная терапия будет безуспешной. Так, приблизительно в 10% случаев развивается рецидив или первично-рефрактерное течение заболевания (Р-Р). В этом случае основным методом терапии при достижении ремиссии является аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). Выбор в пользу трансплантации преимущественно основывается на опыте терапии взрослых пациентов. Ограниченность данных в педиатрии объясняется малым числом пациентов детского возраста. Прогноз этих больных всегда крайне неблагоприятный. При этом было показано, что выживаемость пациентов после алло-ТГСК выше только в случае достижения ремиссии до трансплантации. Для более веских аргументов в пользу алло-ТГСК желательно проведение рандомизированных клинических исследований. В то же время проведение таких работ в области алло-ТГСК значительно затруднено, что требует поиска других способов доказательной медицины в этой сфере. Вероятно, достижение высоких показателей выживаемости могло бы послужить достаточным аргументом в пользу данного метода. Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России. В представленной статье обобщен опыт НИИ ДОГиТ им Р.М. Горбачевой ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова по использованию аллоТГСК у детей с Р-Р ЛЛ. Данная работа является одной из немногих, посвященных исключительно роли алло-ТГСК в лечении детских Р-Р ЛЛ. В НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой ПСПбГМУ им. И.П. Павлова с 2006 по 2020 г. алло-ТГСК была проведена 13 детям и подросткам с Р-Р ЛЛ, при этом у 2 пациентов выполнено по 2 трансплантации. Повторные трансплантации проводили по причине прогрессирования и первичного неприживления. Медиана предшествующих линий терапии составляла 2,5 (2–4). Ремиссия перед алло-ТГСК была отмечена в 7 случаях. Источником трансплантата были полностью HLA-совместимый родственный донор (n = 3), полностью HLA-совмеcтимый неродственный донор (n = 4) и гаплоидентичный донор (n = 8). В качестве режима кондиционирования применяли следующие схемы: флударабин 150 мг/м2 + бусульфан 8–14 мг/кг (n = 8), флударабин 150 мг/м2 + мелфалан 140 мг/м2 (n = 5), флударабин 150 мг/м2 + треосульфан 30 мг/м2 (n = 2). Профилактика реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) чаще всего была основана на посттрансплантационном циклофосфамиде (n = 11). Циклофосфамид в монорежиме использовали в случае полностью совместимой родственной трансплантации (n = 2), в комбинации с такролимусом и селлсептом для неродственной трансплантации (n = 1) и в сочетании с сиролимусом и такролимусом при гаплоидентичной трансплантации (n = 8). Трижды при аллоТГСК от неродственного донора для профилактики РТПХ использовали комбинацию АТГАМ, метотрексат и циклоспорин А. В случае 1 алло-ТГСК от полностью совместимого родственного донора профилактику проводили циклоспорином А в монорежиме. Источником трансплантата были костный мозг (n = 9) и периферические стволовые клетки крови (n = 4). Медиана CD34+ /кг составила 3,8 (1,1–10). При медиане наблюдения 651 (106–3034) день 3-летняя бессобытийная выживаемость (БСВ) составила 52% (95% доверительный интервал 25–74), частота рецидива/прогрессирования – 48% (95% доверительный интервал 26–76). За время исследования умерли 5 из 13 пациентов. Причиной летального исхода у всех было основное заболевание. Кумулятивная частота развития острой и хронической РТПХ была 28% (95% доверительный интервал 11–58) и 24% (95% доверительный интервал 5–48) соответственно. Представленная работа является одной из наиболее крупных по числу трансплантированных детей с Р-Р ЛЛ. Полученные результаты превосходят таковые в случае использования только химиотерапии в сравнении с историческим контролем и сопоставимы с немногочисленными опубликованными ранее данными по использованию алло-ТГСК у детей. В данную работу включены пациенты, которым удалось провести алло-ТГСК. Но так как среди них были и дети вне ремиссии ЛЛ, то можно говорить об отсутствии селекции, а значит, о приближении условий, в которых проводилась работа, к так называемой реальной клинической практике. Недостатками работы являются выполнение в одном трансплантационном центре, отсутствие группы сравнения, небольшое число пациентов. Тем не менее с учетом сложности проведения рандомизированных исследований в области алло-ТГСК представленные данные служат важным подтверждением эффективности трансплантации при Р-Р ЛЛ. 

1. Волчков Е.В., Ольшанская Ю.В., Мякова Н.В. Прогностические маркеры лимфобластной лимфомы. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2020; 19 (4): 198–204.

2. Bassan R., Maino E., Cortelazzo S. Lymphoblastic lymphoma: an updated review on biology, diagnosis, and treatment. Eur J Haematol 2016; 96 (5): 447– 60.

3. Arber D., Orazi A., Hasserjian R., Thiele J., Borowitz M.J., Le Beau M.M., et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016; 127 (20): 2391–405.

4. Won S.C., Han J.W., Kwon S.Y., Shin H.-Y., Ahn H.-S., Hwang T.G., et al. Autologous peripheral blood stem cell transplantation in children with non-Hodgkin’s lymphoma: A report from the Korean society of pediatric hematology-oncology. Ann Hematol 2006; 85: 787–94.

5. Levine J.E., Harris R.E., Loberiza F.R. Jr, Armitage J.O., Vose J.M., Van Besien K., et al. A comparison of allogeneic and autologous bone marrow transplantation for lymphoblastic lymphoma. Blood 2003; 101 (7): 2476–82.

6. Gross T.G., Hale G.A., He W., Camitta B.M., Sanders J.E., Cairo M.S., et al. Hematopoietic stem cell transplantation for refractory or recurrent non-Hodgkin lymphoma in children and adolescents. Biol Blood Marrow Transplant. 2010; 16 (2): 223–30.

7. Bureo E., Ortega J.J., Muñoz A., Cubells J., Madero L., Verdaguer A., et al. Spanish Working Party for Bone Marrow Transplantation in Children . Bone marrow transplantation in 46 pediatric patients with non-Hodgkin’s lymphoma. Bone MarrowT ransplant 1995; 15 (3): 353–9.

8. Burkhardt B., Reiter A., Landmann E., Lang P., Lassay L., Dickerhoff R., et al. Poor outcome for children and adolescents with progressive disease or relapse of lymphoblastic lymphoma: a report from the berlin-frankfurt-muenster group. J Clin Oncol 2009; 27 (20): 3363–9.

9. Michaux K., Bergeron C., Gandemer V., Mechinaud F., Uyttebroeck A., Bertrand Y.; SFCE and the EORTC children leukemia group. Relapsed or Refractory Lymphoblastic Lymphoma in Children: Results and Analysis of 23 Patients in the EORTC 58951 and the LMT96 Protocols. Pediatr Blood Cancer 2016; 63 (7): 1214–21.

10. Naik S., Martinez C.A., Omer B., Sasa G., Yassine K., Allen C.E., et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplant for relapsed and refractory non-Hodgkin lymphoma in pediatric patients. Blood Adv 2019; 3 (18): 2689–95.

11. Paina O.V., Kozhokar P.V., Borovkova A.S., Frolova A.S., Ekushov K.A., Bykova T.A., et al. Ten-year experience of allogeneic haploidentical hematopoietic stem cell transplantation with non-manipulated grafts in children and adolescents with high-risk acute leukemia. Cell Ther Transplant 2018: 7 (2): 20–7.

12. Merli P., Algeri M., Del Bufalo F., Locatelli F. Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia. Curr Hematol Malig Rep 2019; 14 (2): 94–105.

13. Rosolen A., Perkins S.L., Pinkerton C.R., Guillerman G.R., Sandlund J.T., Reiter A., et al. Revised International Pediatric Non-Hodgkin Lymphoma Staging System. J Clin Oncol 2015; 33 (18): 2112–8.

14. Jagasia M.H., Greinix H.T., Arora M., Williams K.M., Wolff D., Cowen E.W., et al. National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: I. The 2014 Diagnosis and Staging Working Group report. Biol Blood Marrow Transplant 2015; 21 (3): 389–401.

15. Przepiorka D., Weisdorf D., Martin P., Klingemann H.G., Beatty P., Hows J., et al. 1994 Consensus Conference on Acute GVHD Grading. Bone Marrow Transplant 1995; 15 (6): 825–8.

16. Cheson B.D., Fisher R.I., Barrington S.F., Cavalli F., Schwartz L.H., Zucca E., et al. Recommendations for Initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol 2014; 32 (27): 3059–68.

17. Woessmann W. How to treat children and adolescents with relapsed non-Hodgkin lymphoma? Hematol Oncol 2013; 31 (Suppl 1): 64–8.

18. Viviani S., Zinzani P.L., Rambaldi A., Brusamolino E., Levis A., Bonfante V., et al. ABVD versus BEACOPP for Hodgkin's Lymphoma When High-Dose Salvage Is Planned. N Engl J Med 2011; 365: 203– 12.

19. Burkhardt B., Hermiston M. Lymphoblastic lymphoma in children and adolescents: review of current challenges and future opportunities. Br J Haematol 2019; 185 (6): 1158–70.

20. Паина О.В., Кожокарь П.В., Боровкова А.С., Фролова А.С., Екушов К.А., Быкова Т.А. и др. Результаты аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от гаплоидентичного донора с применением неманипулированного трансплантата у детей и подростков, страдающих острыми лейкозами высокой группы риска: опыт 10 лет наблюдения. Вопросы гематологии/ онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2018; 17 (2): 21–7.

21. Kozhokar P.V., Paina O.V., Frolova A.S., Rakhmanova Z.Z., Borovkova A.S., Semenova E.V., et al. Efficiency of second allogeneic HSCT in the children with acute leukemias with relapses after first transplantation. Cell Ther Transplant 2019; 8 (4): 33–40.

22. Pirogova O.V., Moiseev I.S., Alyansky A.L., Babenko E.V., Darskaya E.I., Slesarchuk O.A., et al. Riskadapted graft-versus-host disease prophylaxis with post-transplantation cyclophosphamide in related, unrelated and haploidentical stem cell transplantations. Cell Ther Transplant 2016; 5 (3): 54–6.