Биспецифическое моноклональное антитело блинатумомаб (CD19/CD3) широко и успешно используется для лечения детей с рецидивирующей или рефрактерной В-линейной острой лимфобластной лейкемией (ВП-ОЛЛ). Достигнутые успехи также привели к использованию иммунотерапии у детей с первичной ВП-ОЛЛ. В данной работе представлена эффективность одного курса блинатумомаба вместо консолидирующей химиотерапии и с редукцией длительности поддерживающей терапии у пациентов с первично диагностированной ВП-ОЛЛ. Настоящее исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. В период с февраля 2020 г. по ноябрь 2022 г. 165 детей с ВП-ОЛЛ стандартного и промежуточного риска (в соответствии с критериями клинической стратификации, определенными в исследовании) были включены в пилотное исследование ALL-MB 2019 (NCT04723342). Пациенты получали обычную риск-адаптированную индукционную терапию в соответствии с протоколом ALL-MB 2015. Больные, достигшие полной морфологической ремиссии в конце индукционной терапии, получали блинатумомаб в дозе 15 мкг/м²/сут сразу после индукции в течение 4 нед с последующей стандартной поддерживающей терапией в течение 12 мес. Минимальную остаточную болезнь (МОБ) измеряли с использованием многоцветной проточной цитометрии в конце индукции, затем сразу после лечения блинатумомабом и 4 раза во время поддерживающей терапии с 3-месячными интервалами. Все 165 пациентов успешно завершили индукционную терапию и достигли полной гематологической ремиссии. У всех в конце индукции была измерена МОБ. МОБ-негативными были 136 (82,2 %) пациентов, а у остальных 29 больных выявлялась МОБ различного уровня позитивности. После завершения курса блинатумомаба МОБ была исследована у 164 больных. У 1 пациента курс блинатумомаба был прерван из-за острой нейротоксичности, и в дальнейшем он получал лечение в соответствии с терапевтическим планом для группы промежуточного риска протокола ALL-MB 2015. Все кроме 1 пациента достигли МОБ-негативности после курса блинатумомаба независимо от величины МОБ в конце индукции. Одна девочка-подросток с исходно высокой МОБ в конце индукции оставалась МОБ-позитивной и далее получала терапию согласно плану для группы высокого риска с аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. На момент анализа 162 пациента завершили всю терапию, включая 12 мес поддерживающей терапии. МОБ на момент окончания терапии исследовали у 151/162 пациента, все были МОБ-негативны. За 4 года исследования с медианой наблюдения 2,5 года было зарегистрировано 10 рецидивов: 4 в группе стандартного риска и 6 в группе промежуточного риска. Четырехлетняя бессобытийная выживаемость составила 89,1 ± 3,7 % для всех больных, 92,0 ± 4,2 % и 82,8 ± 8,1 % для групп стандартного и промежуточного риска соответственно. На момент анализа все пациенты живы, ни одного случая летальности зафиксировано не было. Хотя представленные результаты являются предварительными и требуется больше времени для окончательных выводов, тем не менее лечение блинатумомабом в дозе 15 мкг/м²/сут в течение 4 нед сразу после индукции с последующей 12-месячной поддерживающей терапией эффективно для достижения и поддержания МОБ негативности у детей с ВП-ОЛЛ стандартного и промежуточного риска. Кроме того, данное исследование показало принципиальную возможность редукции химиотерапии у детей с ОЛЛ путем комбинации с иммунотерапией биспецифическим моноклональным антителом блинатумомаб.

   В последние годы произошла смена взглядов в сторону деэскалации терапии для ранних стадий нодулярной лимфомы Ходжкина с лимфоцитарным преобладанием (НЛХЛП), которая позволяет уменьшить частоту отдаленных эффектов химио- и лучевой терапии, при этом сохранив ее эффективность. Пациентам с I стадией достаточным является проведение хирургического лечения в объеме эксцизионной биопсии. В случае невозможности достижения полной ремиссии хирургическим методом и пациентам со II стадией назначают низкодозовую химиотерапию в объеме 3 курсов CVP (циклофосфамид, винбластин, преднизолон). В части случаев отмечается неполный ответ на проводимую терапию с последующей прогрессией основного заболевания. С учетом этого на сегодняшний день продолжается поиск факторов неблагоприятного клинического течения НЛХЛП, одним из которых может являться иммуноархитектурный паттерн.

   Цель нашей работы – сравнение клинических характеристик, особенностей ответа на проводимую терапию и частоты развития рецидива в зависимости от типа иммуноархитектурного паттерна.

   Настоящее исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. В исследование включены 49 пациентов (39 мальчиков и 10 девочек) в возрасте от 2 до 18 лет (медиана 10 лет) с установленным диагнозом НЛХЛП, которые с учетом гистологической картины были разделены на 2 группы: типичные паттерны (n = 21, 42,9 %) и атипичные паттерны (n = 28, 57,1 %). При сравнении 2 групп использовался точный критерий Фишера. Ранняя стадия (I–II) на момент манифестации заболевания была установлена у 33 пациентов, стадия III – у 14, стадия IV – у 2 детей с поражением печени и легких в одном случае и костей – во втором. Существенных различий в клинической картине (стадия, В-симптомы, поражение лимфатических узлов средостения и внутрибрюшных) между 2 группами паттернов выявлено не было за исключением наличия массивного поражения (≥ 6 см) лимфатических узлов (p = 0,0064). Была отмечена более высокая частота неполного ответа на проводимую терапию и прогрессии в группе атипичных паттернов (типичный: n = 1/21, 4,8 % vs атипичный: n = 14/28, 50 %; p = 0,00061). Также наблюдалась более высокая частота развития рецидива в группе атипичных паттернов (типичный: n = 1/21, 4,8 % vs атипичный: n = 5/28, 17,9 %; p = 0,219). Общая выживаемость составила 100 % при медиане наблюдения 28 (3–108) мес. Таким образом, в нашем исследовании была выявлена более высокая частота неблагоприятных исходов у пациентов с атипичными паттернами НЛХЛП в сравнении с группой пациентов с типичными паттернами. Необходимо дальнейшее изучение прогностического значения иммуноархитектурных паттернов, которые могут стать одним из критериев стратификационной шкалы риска при распределении на терапевтические группы пациентов с НЛХЛП.

   В работе представлен новый протокол терапии пациентов с BRAF-позитивным гистиоцитозом из клеток Лангерганса (ГКЛ). В целях достижения ремиссии использовалась комбинация вемурафениба (таргетный препарат) и цитарабина (Ara-С) с кладрибином (2-CdA). В исследование вошли 27 пациентов, у 18 из них была установлена мультисистемная форма ГКЛ с поражением органов риска (RO+), у 9 – мультисистемная форма без вовлечения органов риска (RO–). Терапия начиналась с 28-дневного приема вемурафениба, после чего он отменялся. На 29-е сутки начинался блок полихимиотерапии Аra-C + 2-СdA № 1. Прием вемурафениба возобновлялся на +1-е сутки после блока Ara-C + 2-CdA. Интервал между блоками – 28 дней. В таком же режиме проводились последующие 2 блока химиотерапии Аra-C + 2-СdA – № 2 и № 3. Затем прием вемурафениба прекращался, после чего следовали 3 курса 2-CdA в монорежиме. У всех пациентов наблюдался быстрый ответ на проводимую терапию: на 28-е сутки значение по шкале активности заболевания снизилось с 15 до 2 баллов в группе RO+ и с 4 до 0 баллов в группе RO–. Двухлетняя безрецидивная выживаемость в группе RO+ составила 82 % (95 % доверительный интервал 66–100), в группе RO– она достигла 89 % (95 %, доверительный интервал 71–100). Общая выживаемость в обеих группах составила 100 %. Данное исследование демонстрирует, что комбинация вемурафениба и промежуточных доз 2-CdA и Ara-C безопасна и эффективна у детей с мультисистемной формой RO+ и рефрактерных ГКЛ. Данное проспективное многоцентровое нерандомизированное исследование было одобрено независимым этическим комитетом (протокол №3e/1-18) и утверждено решением
ученого совета НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. Исследование зарегистрировано на сайте Clinicaltrials.gov, номер NCT03585686. Первый пациент был включен в исследование 22. 06. 2018, дата окончания сбора данных – 30. 04. 2023.

   Использование риск-адаптивной терапии у пациентов с лимфомой Ходжкина (ЛХ) позволяет выполнить деэскалацию протокола лечения и тем самым снизить частоту отдаленных побочных эффектов. Наличие метаболической ремиссии по результатам промежуточной (после 2 блоков химиотерапии) позитронно-эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ), является прогностическим фактором, влияющим на дальнейшую тактику лечения.
Общепринятая визуальная оценка по 5-балльной шкале (Deauville score, DS) промежуточной ПЭТ/КТ может быть подвержена неточностям. Одним из предложенных способов решения этой проблемы может быть использование количественного метода оценки (qPET).

   Целью нашего исследования стало сравнение частоты несоответствия значений DS при использовании визуальной (vDS) и количественной (qDS) оценки выявленных очагов на изображениях промежуточной ПЭТ/КТ у детей с ЛХ.

   Настоящее исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. Ретроспективно с использованием qPET были проанализированы результаты промежуточных ПЭТ/КТ у 115 пациентов с ЛХ (медиана возраста – 14 лет) и определена qDS. У всех пациентов были доступны инициальная ПЭТ/КТ для сравнения и данные истории болезни. Все исследования были выполнены в НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева в период с июня 2016 г. по март 2023 г. Результаты нашей работы показали, что при вышеуказанном подходе (наличие инициальной ПЭТ/КТ и доступа к истории болезни) расхождение в баллах между vDS и qDS составляло около 30 %. Отсутствие различий было отмечено только при установлении DS4 и DS5. В других случаях использование vDS привело к изменению балла у 31 (27,0 %) пациента (в 25 случаях было выставлено 2 балла по qDS против 3 баллов по vDS; в 6 – 3 балла по qDS против 4 баллов по vDS). Факторами, независимо связанными с бессобытийной выживаемостью, являлись значение vDS (отношение рисков 2,49 (1,26–4,93); p = 0,009), а также наличие объемной опухолевой массы (отношение рисков 3,12 (1,10–9,64); p = 0,048). Проведенный нами сравнительный анализ выявил различия в результатах, полученных при использовании vDS и qDS, но ни в одном случае при таком подходе не было отмечено занижения балла при оценке по vDS и, как следствие, не было деэскалации терапии. При хорошем сокращении объема опухоли по данным КТ, но сомнительных результатах оценки промежуточной ПЭТ/КТ по vDS (особенно при DS4 или DS3) следует использовать программное обеспечение для оценки по qDS.

   Лимфома Беркитта (ЛБ) – один из наиболее частых типов неходжкинских лимфом детского возраста. При применении современных риск-адаптированных протоколов удается добиться показателей выживаемости 85–90 %, однако в случае рефрактерного течения заболевания или рецидива прогноз остается неблагоприятным. До настоящего времени в стандартных протоколах система стратификации пациентов на группы риска основывалась в основном на стадии заболевания, распространенности опухолевого процесса и уровне лактатдегидрогеназы. Мутации в гене ТР53 ассоциированы с неблагоприятным прогнозом при многих новообразованиях, а в последнее время появились сообщения, что статус ТР53 может иметь прогностическое значение при ЛБ у детей. Мы проанализировали результаты лечения пациентов, получавших терапию по протоколу В-НХЛ-2010М, в зависимости от статуса гена ТР53. Анализ показал, что показатели 5-летней бессобытийной и общей выживаемости пациентов с мутацией в гене TP53 составили 45,3 % и 47,1 % соответственно, а в группе без мутаций – 97,9 % и 97,9 % соответственно (р < 0,001). Таким образом, статус гена ТР53 является важным прогностическим маркером у педиатрических пациентов с ЛБ и должен учитываться в будущих протоколах. Настоящее исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева.

   Дети с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) и медленным клиренсом минимальной остаточной болезни (МОБ) имеют существенно худший прогноз по сравнению с теми, кто демонстрирует быстрый ответ на проводимую химиотерапию. Биспецифическое моноклональное антитело блинатумомаб является ключевым препаратом для CD19-направленной иммунотерапии и предоставляет широкие возможности для элиминации МОБ при ОЛЛ из В-линейных предшественников (ВП-ОЛЛ).

   Цель исследования – оценить эффективность применения блинатумомаба для элиминации МОБ у детей с ВП-ОЛЛ и медленным клиренсом МОБ при терапии по протоколу «ОЛЛ-МБ 2015».

   Настоящее исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. В исследование были включены пациенты исследования «ОЛЛ-МБ 2015», которые по итогам индукционной терапии имели замедленный клиренс МОБ. Мониторинг МОБ проводился методом многоцветной проточной цитометрии с адаптацией методики к возможной потере CD19 при таргетной терапии. МОБ-позитивностью считалось количество опухолевых клеток ≥ 0,001 % среди всех клеток костного мозга. В период с февраля 2020 г. по август 2023 г. 228 пациентов с первичным Ph-негативным, КМТ2А-негативным ВП-ОЛЛ были классифицированы как имеющие медленный МОБ-ответ согласно критериям группы «Москва–Берлин», из них 50 по этой причине получили как минимум 1 курс блинатумомаба. Сразу после индукции курс блинатумомаба получили 23 человека, после консолидации I – 14 пациентов, после консолидации II – 11 детей, еще 2 человека – непосредственно перед поддерживающей терапией. После курса блинатумомаба 23 пациента продолжили терапию по протоколу, 21 – сразу получили поддерживающую терапию, 2 – блоки высокого риска, а 4 была проведена трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Из 50 пациентов в исследуемой группе только 2 (4,0 %) человека остались МОБ-позитивными после завершения курса блинатумомаба. На 31.12.2023 было зарегистрировано лишь 2 неблагоприятных события: 1 рецидив и 1 смерть в ремиссии. Двухлетняя бессобытийная выживаемость составила 94,7 % (стандартная ошибка 3,6 %), а кумулятивная частота рецидивов – 2,6 % (стандартная ошибка 2,7 %), что было существенно лучше, чем у 178 пациентов с медленным МОБ-ответом, не получивших блинатумомаб. Применение блинатумомаба у детей с первичным Ph-негативным ВП-ОЛЛ и медленным клиренсом МОБ позволяет достичь МОБ-негативной ремиссии практически у всех пациентов. Несмотря на то, что необходим больший период наблюдения для окончательного вывода о применении CD19-направленной иммунотерапии, получены многообещающие результаты лечения, позволяющие предположить высокую эффективность блинатумомаба в данной прогностически неблагоприятной группе пациентов.

   Достижение клинико-гематологической ремиссии по окончании индукционной терапии является важным показателем ответа на проводимое лечение у детей с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ). Кроме «классической» цитоморфологической оценки количества бластов в костном мозге (КМ) в последние годы в рутинную практику широко внедряется цитометрическое определение минимальной остаточной болезни (МОБ).

   Целью исследования являлось сравнение результатов определения МОБ методом многоцветной проточной цитометрии с результатами цитоморфологии (ЦМ) при оценке достижения ремиссии по окончании индукционной терапии у детей с ОМЛ.

   Настоящее исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. В работе проанализированы образцы КМ 402 детей с ОМЛ, получавших терапию по протоколу AML-MRD-2018 и проходивших мониторинговое иммунофенотипирование (ИФТ) и исследование КМ методом ЦМ. Подсчет миелограммы производился на 500 ядросодержащих клеток в препарате КМ. Определение МОБ производилось методом 10-цветной проточной цитометрии. Пороговым уровнем для стандартизованного определения МОБ-позитивности была установлена величина в 0,1 %. В качестве критерия достижения ремиссии был установлен порог в 5 % бластных клеток. Общая сходимость результатов при оценке достижения ремиссии составила 83,3 %: у 335 из 402 пациентов ремиссия или ее отсутствие были определены одновременно обоими методами. Среди расходящихся 67 образцов половину составили пациенты с вариантами ОМЛ с выраженным моноцитарным компонентом: 14 (20,9 %) с ОМЛ М4, 20 (29,9 %) с ОМЛ М5. Среди ФАБ-вариантов ОМЛ наилучшая сходимость результатов исследования КМ методами ИФТ и ЦМ наблюдалась для ОМЛ М1 (91,7 %), наихудшая – для ОМЛ М7 (72,7 %). Недостижение ремиссии по данным ЦМ никак не влияло на прогноз заболевания у пациентов, достигших ремиссии по данным ИФТ. Но и для ИФТ гораздо более существенно на прогноз заболевания влияло достижение МОБ-негативности (< 0,1 %) даже уже на этом, относительно раннем этапе терапии. Более того, рецидивы у МОБ-позитивных пациентов случались значимо чаще, чем у детей, не достигших ремиссии по окончании индукционной терапии (МОБ ≥ 5 %), причем эти различия были наиболее существенными в группе промежуточного риска. Причиной такой разницы в прогнозе заболевания является то, что не вышедшие в ремиссию пациенты получали более интенсивную химиотерапию (блок FLAI вместо HAM), а дети из группы промежуточного риска еще и рестратифицировались в группу высокого риска, что предусматривало проведение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Исследование КМ методами ИФТ и ЦМ на момент окончания индукции у детей с ОМЛ обладает достаточно высоким уровнем сопоставимости результатов оценки достижения ремиссии (83,3 %). Определение ремиссии методом ЦМ слабо влияет на прогноз заболевания, однако и для ИФТ относительно стандартный порог в 5 % опухолевых клеток представляется недостаточным. Можно предположить, что изменение терапии необходимо и пациентам с сохранением МОБ ≥ 0,1 % на этом этапе лечения.

   Опыт применения симоктокога альфа у детей с гемофилией А без ингибиторов (ГА) в реальной клинической практике на территории нашей страны немногочислен и представлен описанием единичных случаев без оценки фармакокинетических параметров.

   Цель исследования – оценить фармакокинетические параметры при использовании симоктокога альфа у детей с ГА в реальной клинической практике.

   Проведен ретроспективный анализ данных медицинской документации детей с ГА, получавших симоктоког альфа в условиях одного Центра на территории Российской Федерации. Также оценивались следующие фармакокинетические параметры на фоне введения симоктокога альфа (Sysmex 2000): активность фактора VIII до момента введения препарата, через 4 ч и 24 ч от момента введения концентрата (одностадийный клоттинговый метод определения с Pathromtin SL). Все полученные параметры были введены в платформу для расчета фармакокинетических параметров WAPPS-Hemo, которые в дальнейшем использовались для определения ожидаемой активности вводимого фактора. Данное исследование не требовало одобрения этическим комитетом, так как были использованы обобщенные ретроспективные деперсонифицированные данные, полученные в ходе рутинной клинической практики. В исследование вошли 8 пациентов с тяжелой и среднетяжелой ГА. Медиана возраста на момент проведения фармакокинетики составила 9 лет 6 месяцев. У большинства пациентов 1 МЕ/кг симоктокога альфа приводил к повышению активности фактора более чем на 1 %, максимальные значения составили 1,7 %, минимальные – 0,82 %. Четыре пациента получали адекватную дозу концентрата фактора (43–50 МЕ/кг), при этом 1 ребенок – недостаточную дозу (22 МЕ/кг) и 3 – высокие дозы (60 МЕ/кг, 71 МЕ/кг и 95 МЕ/кг) симоктокога альфа. Медиана сбалансированного расчетного периода полувыведения фактора составила 11,75 ч. Медиана сбалансированного расчета времени до достижения пациентом активности 5 % (0,05 МЕ/мл) – 53,5 ч, 2 % (0,02 МЕ/мл; n = 5) – 71,5 ч, 1 % (0,01 МЕ/мл; n = 3) – 82,5 ч. Исходя из представленных результатов, полученных в реальной клинической практике, симоктоког альфа может эффективно применяться у детей с ГА в качестве профилактического препарата в режиме через день в целях достижения высокой остаточной активности (не менее 5 %) или через два дня на третий для снижения количества инъекций на фоне остаточной активности фактора VIII не менее 1 %.

   Активация, изменение формы (shape change) и агрегация тромбоцитов являются активными процессами, которые могут существенно зависеть от температуры окружающей среды. Однако в литературе данные о влиянии температуры на состояние тромбоцитов крайне противоречивы. В представленной работе методом лазерной дифракции исследовали влияние температуры на реакцию тромбоцитов человека, активированных различными агонистами: ADP, тромбоксаном (миметик U46619), тромбином (TRAP-6), которые действуют через рецепторы, связанные с G-белками, и коллагеном, активирующим иммуноглобулиновый рецептор GPVI. Для агонистов, которые активируют рецепторы, связанные с G-белками, показано, что увеличение температуры вызывает ускорение начальной реакции активации (shape change) и практически не влияет на чувствительность действия агонистов (EC₅₀). В то же время гипотермия при низких дозах агонистов потенцирует агрегацию тромбоцитов, что существенно отличается от действия коллагена, который при увеличении температуры ускоряет ее на всем исследуемом диапазоне. В представленной работе мы показали, что влияние температуры на процессы активации тромбоцитов зависит как от дозы агонистов, так и от активируемых рецепторов. В исследовании принимали участие здоровые добровольцы после подписания информированного согласия. Забор крови проводили в соответствии с рекомендациями Института эволюционной физиологии и биохимии им. И. М. Сеченова РАН и Хельсинкской декларацией. Исследования с использованием эритроцитов человека одобрены этическим комитетом Института эволюционной физиологии и биохимии им. И. М. Сеченова РАН (протоколы №3–03 от 2 марта 2021 г. и №1–04 от 7 апреля 2022 г.).

   Гемофилия А представляет собой серьезную проблему, особенно ее тяжелые и ингибиторные формы, приводя к тяжелым кровотечениям и осложнениям. Важность изучения эффективности и безопасности новых лечебных подходов, в частности, применения эмицизумаба, неоспорима для улучшения качества жизни пациентов.

   Цель: оценить эффективность и безопасность эмицизумаба в профилактике кровотечений у детей с тяжелой и ингибиторной формами гемофилии А.

   Данное исследование не требовало одобрения этическим комитетом, так как анализировались обобщенные ретроспективные данные рутинной клинической практики. Все данные были деперсонифицированы. Исследование проводилось на основе ретроспективного анализа медицинских записей детей с диагнозом гемофилии А, получавших лечение в Морозовской ДГКБ за период с 2006 по 2022 гг. Изучение охватывает 2 когорты пациентов: с тяжелой и ингибиторной формами гемофилии А. Анализ включал оценку частоты кровотечений, гемартрозов, госпитализаций и нежелательных реакций. В анализ вошли данные 45 пациентов с гемофилией А, проходивших лечение эмицизумабом с 2018 по 2022 гг. Из них 30 детей имели тяжелую форму, а 15 – ингибиторную форму гемофилии А. Средний период наблюдения для тяжелой формы составил 17 мес, варьируя от 12 до 23 мес, для ингибиторной формы – 32 мес, с диапазоном от 11 до 51 мес. В группе пациентов с тяжелой формой гемофилии А наблюдалось статистически значимое (р < 0,001) снижение частоты всех видов кровотечений: 96,7 % детей не имели ни одного эпизода гемартроза во время терапии эмицизумабом против 46,7 % пациентов на предшествующей терапии концентратами FVIII. Ни одного спонтанного гемартроза не зарегистрировано. Аналогичные результаты были зафиксированы и в группе с ингибиторной формой гемофилии А: 93,3 % детей не имели эпизодов гемартроза на фоне применения эмицизумаба против 13,3 % во время предшествующей терапии препаратами шунтирующего действия. За все время наблюдения в когорте пациентов с тяжелой формой гемофилии А произошло 3 кровотечения, в когорте детей с ингибиторной формой – 1 кровотечение. До применения эмицизумаба из 391 эпизода кровотечений, случившихся у 45 детей, 218 были спонтанными. Нежелательные явления зарегистрированы у 7 пациентов, они проявлялись гиперемией в месте введения на первую или первую и вторую инъекции эмицизумаба и проходили самостоятельно. Других нежелательных явлений не было; 90 % детей с тяжелой формой гемофилии А и 73,3 % детей с ингибиторной формой не отмечали каких-либо нежелательных явлений при применении эмицизумаба. Эмицизумаб демонстрирует высокую эффективность и безопасность в лечении детей с тяжелой формой гемофилии А, как с ингибиторами, так и без них. Препарат значительно снижает частоту кровотечений и улучшает качество жизни пациентов.

   Применение GD2-направленных моноклональных антител (мАТ) в терапии пациентов с нейробластомой (НБ) группы высокого риска является одним из элементов этапа постконсолидационного лечения при наличии минимальной опухолевой массы после завершения этапа индукционной терапии. При этом лучший ответ на индукционный этап лечения ассоциирован с более высокими показателями бессобытийной и общей выживаемости. В ряде международных исследований применение мАТ в комбинации с химиопрепаратами показало свою эффективность при лечении пациентов с рецидивами НБ. Таким образом, необходимость достижения хорошего ответа на индукционный этап лечения в группе высокого риска и возможность сочетанного применения химиотерапии и мАТ является основанием для внедрения иммунотерапии в лечение первичных пациентов с НБ на этапе индукции. В статье представлен первый российский опыт проведения химиоиммунотерапии (ХИТ) на этапе индукционного лечения у первичных пациентов с НБ группы высокого риска в рамках моноцентрового исследования. В проспективное исследование, выполненное в ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» с 01. 2023 по 08. 2023, были включены 5 пациентов старше 18 месяцев с НБ группы высокого риска с 4-й стадией заболевания. Данное исследование утверждено экспертным советом и независимым этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России (протокол № 10э/9-22 от 10. 12. 2022). Терапия проводилась по модифицированному протоколу GPOH NB2004. Начиная с 3-го индукционного курса, пациенты получали 4 курса химиотерапии в альтернирующем режиме в комбинации с GD2-направленными мАТ ch14.18/CHO (динутуксимаб бета) в дозе 10 мг/м²/сут в виде непрерывной инфузии в течение 5 сут. Оценка токсичности проводилась согласно CTCAE 5.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0). Всего было проведено 20 курсов ХИТ. Все пациенты завершили индукционную терапию с достижением как минимум частичного ответа у 3/5 (60 %) детей. Ни в одном случае не было отмечено эпизодов тяжелой непредвиденной токсичности или летального исхода. Все курсы ХИТ были проведены без пауз во время введения мАТ и пациенты получили полные дозы динутуксимаба бета. Основной профиль токсичности III–IV степени отмечался со стороны гематологических показателей. Негематологическая токсичность ≥ III/IV степени регистрировалась в отношении гипокалиемии на 5/20 (25 %) курсах, артериальной гипертензии на 4/20 (20 %) и диарейного синдрома на 3/20 (15 %), что было обусловлено присоединением вирусной инфекции. Потребность в назначении опиоидных анальгетиков уменьшалась от курса к курсу. Выбранный режим комбинации индукционной химиотерапии GPOH NB2004 и динутуксимаба бета показал свою безопасность и приемлемую токсичность у первичных пациентов старше 18 месяцев с НБ 4-й стадии группы высокого риска. Дальнейшие многоцентровые исследования позволят выработать оптимальный индукционный режим на основе комбинации химиопрепаратов и мАТ в целях улучшения выживаемости пациентов с НБ группы высокого риска.

   Цель исследования: определить уровень фекальных цитокинов у глубоко недоношенных новорожденных при развитии неспецифичных клинических проявлений некротизирующего энтероколита (НЭК) и дискинезии желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

   Исследование одобрено этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В. И. Кулакова» Минздрава России. Информированное согласие об участии в исследовании было получено от родителей всех пациентов. Исследование проведено на базе ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В. И. Кулакова» Минздрава России в период с июня 2020 г. по декабрь 2022 г. Образцы кала недоношенных новорожденных гестационного возраста 32 недели и менее, проходивших лечение в отделении реанимации и интенсивной терапии им. проф. А. Г. Антонова, собирались ежедневно на протяжении первых 14 дней жизни. Для анализа были выбраны образцы от 46 новорожденных: образцы кала в день возникновения эпизода интолерантности к энтеральной нагрузке и контрольные образцы кала новорожденных, не развивших неспецифичные клинические проявления НЭК и дискинезии ЖКТ, соответствующие дню достижения объема энтерального питания 100 мл/кг/сут. Ретроспективно по результатам диагностики НЭК и дискинезии ЖКТ образцы кала были разделены на 3 группы: группа НЭК (n = 8), группа дискинезии ЖКТ (n = 14) и группа контроля (n = 24). В образцах кала глубоко недоношенных новорожденных с НЭК II стадии и выше в день возникновения начальных симптомов заболевания отмечается значимое повышение уровней IL-6, IL-8, IL-10, TNF-a. При этом цитокиновый профиль кала новорожденных из группы дискинезии ЖКТ достоверно не отличался от группы контроля ни по одному показателю. При развитии НЭК на стадии возникновения интолерантности к энтеральному питанию в кале выявляются высокие уровни IL-6, IL-8, IL-10 и TNF-a, что может свидетельствовать о перспективности метода определения про- и противовоспалительного профиля цитокинов кала в дифференциальной диагностике НЭК и дискинезии ЖКТ у глубоко недоношенных новорожденных.

   Болезнь Гоше (БГ) – это лизосомная болезнь накопления с аутосомно-рецессивным типом наследования. При БГ происходят хроническая активация макрофагальной системы, нарушение регуляторных функций макрофагов, сдвиг цитокиновой регуляции в сторону провоспалительных цитокинов и развитие хронического воспаления с вовлечением всех иммунных клеток, что может приводить к изменению состава как основных, так и малых популяций лимфоцитов. Сниженная активность бета-глюкоцереброзидазы нарушает нормальную лизосомальную функцию и аутофагию, что приводит к внутриклеточному накоплению гликосфинголипидов, создающему самоподдерживающийся цикл нарушения утилизации глюкоцереброзида с усугублением работы как лизосом, так и митохондрий. Известно, что для нелеченых пациентов с БГ характерен более частый и осложненный инфекционный статус, который предположительно может возникать из-за изменений функциональной активности нейтрофилов, вызванных нарушением процесса фагоцитоза и окислительного взрыва в этой популяции клеток.

   Цель работы: изучить возрастные особенности содержания основных и малых популяций лимфоцитов в периферической крови, активность внутриклеточных дегидрогеназ лимфоцитов и функциональную активность нейтрофилов у детей с БГ.

   Настоящее исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России. В исследование вошли 73 ребенка с БГ, из них в разные возрастные периоды были обследованы 26 детей (у 1 ребенка – 4 пробы, у 3 детей – 3, у 22 пациентов – 2), группа сравнения составила 148 здоровых детей, сопоставимых по возрасту. В соответствии с референсными интервалами для иммунологических показателей дети были разделены на 5 возрастных групп. Определение субпопуляционного состава лимфоцитов, исследование активности сукцинатдегидрогеназы в основных и малых популяциях лимфоцитов (иммуноцитохимический метод) и оценку функциональной активности нейтрофилов проводили методом проточной цитометрии. Показатели субпопуляций лимфоцитов были проанализированы в процентах отклонения от возрастной нормы. Активность внутриклеточных дегидрогеназ (сукцинатдегидрогеназа, НАДН-дегидрогеназа, лактатдегидрогеназа) определяли цитоморфоденситометрическим методом с помощью анализа изображений. Статистические расчеты проводили с использованием программы Statistica 10.0 (StatSoft, США). Для детей с БГ характерно снижение NK-клеток, увеличение Th17-лимфоцитов и активированных Т-хелперов с возрастом. Анализ активности внутриклеточных дегидрогеназ выявил снижение процессов окислительного фосфорилирования и гликолиза в лимфоцитах периферической крови у детей с БГ. Функциональная активность нейтрофилов у большинства пациентов детского возраста с БГ соответствовала референсным значениям.

   Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) является самым распространенным онкологическим заболеванием в практике детского онколога/гематолога. При этом жизнеугрожающим осложнением в дебюте ОЛЛ может быть гиперлейкоцитоз с формированием лейкостаза с различными клиническими проявлениями. Крайне редкой формой лейкостаза у детей с ОЛЛ является ишемический приапизм. В таких случаях помимо рисков летальности, ассоциированной с гиперлейкоцитозом в рамках основного заболевания, отсутствие адекватного объема своевременной специфической и сопроводительной терапии может стать причиной эректильной дисфункции/импотенции/перемежающегося приапизма в отдаленном периоде. В статье представлено крайне редкое клиническое наблюдение ишемического приапизма у пациента 12 лет в дебюте ОЛЛ как единственного симптома заболевания, явившегося причиной обращения за медицинской помощью. Родители пациента дали согласие на использование информации, в том числе фотографий ребенка, в научных исследованиях и публикациях. В статье проанализированы особенности течения указанного осложнения с описанием современных подходов к лечению и обзором данных международной литературы. Нами подчеркнуты необходимость скоропомощного реагирования ввиду критического прогностического значения сроков и объема оказываемой медицинской помощи в составе мультидисциплинарной команды специалистов.

   Triosephosphate isomerase deficiency (TPID) is the most severe glycolytic enzyme defect associated with a progressive neurologic dysfunction. It typically causes hemolytic anemia, neurodegeneration, and recurrent bacterial infections. TPID is caused by a homozygous or a compound heterozygous mutation in the TPID gene. The most frequent variant is Glu104Asp. We report a case series from three unrelated Tunisian families affected by TPID caused by a homozygous Glu104Asp mutation. These reported cases had severe hemolytic anemia. Informed consent was obtained from patients’ parents.

   An uncommon genetic condition known as Fanconi anemia (FA) is characterized by bone marrow failure, chromosomal instability, and a high susceptibility to cancer. We report a case study of a patient diagnosed with FA who subsequently developed myelodysplastic syndrome (MDS). Informed consent was obtained from the patient’s parents/legal guardians. Consent for publication was obtained from the patient’s parents/legal guardians. We present a case of a 10-year-old boy with a known diagnosis of FA who experienced a decline in platelet count and subsequent bone marrow abnormalities suggestive of MDS. Cytogenetic analysis confirmed the diagnosis of FA with multiple chromosomal breaks, and flow cytometric analysis supported the diagnosis of MDS with excess blasts. The patient underwent a stem cell transplantation from a full matched donor (his father). Stem cell transplantation from a fully matched related donor can be effective in treating FA and associated complications. The transplantation was complicated by graft-versus-host disease and cytomegalovirus infection, however the child achieved complete normalization and exhibited no signs of diarrhea or dependence on immunosuppressive drugs at the six-month follow-up. The case report emphasizes the significance of multidisciplinary care and close follow-up for pediatric FA and MDS patients, suggesting further research and standardization of diagnostic procedures.

   Дети с онкогематологическими и иммунологическими заболеваниями подвержены высокому риску развития осложнений, среди которых кровотечения различных локализаций. Отдельное место занимают желудочно-кишечные кровотечения, в том числе редкие с большими объемами и темпами кровопотери, что существенно повышает общую летальность. В данной статье представлен клинический случай массивного желудочно-кишечного кровотечения из артерио-интестинальной фистулы у пациентки с острым миелоидным лейкозом, описаны диагностический поиск источника кровотечения, а также методика его ликвидации. Кроме того, продемонстрированы графические
изображения, приведены результаты лабораторно-инструментальных исследований, а также указаны предпосылки, ставшие причиной развития данного кровотечения. Родители пациентки дали согласие на использование информации, в том числе фотографий ребенка, в научных исследованиях и публикациях.

   Десятилетняя выживаемость без прогрессирования у детей, подростков и молодых взрослых с рефрактерным и рецидивирующим течением лимфомы Ходжкина (р/р ЛХ) не превышает 50 %. Брентуксимаб ведотин (БВ) и ингибиторы иммунных контрольных точек (иИКТ), такие как ниволумаб и пембролизумаб, эффективно применяются у взрослых пациентов с р/р ЛХ. В данной работе мы проанализировали опыт применения иИКТ у детей и подростков с р/р ЛХ. Исследование носило ретроспективный характер, включало пациентов с р/р ЛХ младше 18 лет (n = 20), которые получали терапию иИКТ. Все пациенты получали терапию БВ, в 35 % (n = 7) случаев проводилась аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Среди всех пациентов 45 % (n = 9) получали иИКТ в первом рефрактерном рецидиве, 40 % (n = 8) – из-за рефрактерной прогрессии заболевания, 15 % (n = 3) – в терапии второго рецидива. Два пациента получали иИКТ в комбинации с другими препаратами, в 2 случаях ответ на терапию был неизвестен. Девять (56 %) из 16 пациентов достигли метаболического ответа, в 1 случае по результатам проведенной биопсии очага, положительного по данным позитронно-эмиссионной томографии, опухолевое поражение не выявлено, таким образом, ответ был достигнут у 10 (63 %) пациентов. В анализ выживаемости вошли 20 человек. Медиана времени наблюдения от начала терапии иИКТ составила 1,2 года (межквартильный размах: 0,7–1,5 года). Вероятность общей выживаемости через 1 год составила 69 % (95 % доверительный интервал (ДИ) 46,4–91,6), через 2 года – 60,4 % (95 % ДИ 35,1–85,7), через 3 года – 40,3 % (95 % ДИ 4–76,6). Данное исследование демонстрирует, что иИКТ являются эффективным элементом лечения у детей и подростков с р/р ЛХ, которые не ответили на предыдущие линии терапии, включая БВ. Родители пациентов дали согласие на использование информации, в том числе фотографий детей, в научных исследованиях и публикациях.

   Развитие современных технологий и увеличение частоты развития тяжелого педиатрического острого респираторного дистресс-синдрома у детей с онкогематологическими заболеваниями позволяют пересмотреть показания для экстракорпоральной мембранной оксигенации у данной группы пациентов. В обзоре литературы представлены сведения о применении экстракорпоральной мембранной оксигенации у детей с онкогематологическими заболеваниями и после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, которые демонстрируют повышение выживаемости этих пациентов за последнее десятилетие.

   Т-лимфобластная лимфома (Т-ЛБЛ) занимает одно из ведущих мест в структуре неходжкинских лимфом у детей. По классификации Всемирной организации здравоохранения 2022 г. Т-ЛБЛ и острый Т-лимфобластный лейкоз рассматриваются в рамках единой нозологической категории, так как они имеют один и тот же морфологический субстрат – предшественники Т-клеток. За последние годы в лечении этого заболевания достигнуты определенные успехи, однако прогноз при рецидивах и рефрактерном течении до сих пор остается крайне неблагоприятным. Одним из перспективных направлений, способных повысить эффективность терапии, является внедрение новых схем лечения, учитывающих молекулярно-генетические особенности данной опухоли. В настоящем обзоре подробно рассматриваются молекулярные аспекты патогенеза Т-ЛБЛ.

   ALK-позитивная анапластическая крупноклеточная лимфома представляет собой зрелоклеточную T-клеточную лимфому, характеризующуюся транслокациями с вовлечением гена, кодирующего рецепторную тирозинкиназу ALK. Одной из особенностей заболевания является его встречаемость почти исключительно среди детей и молодых взрослых. Биология ALK-позитивной анапластической лимфомы на сегодняшний день изучена достаточно хорошо, причем исследования последних лет уделяют большое внимание гистогенезу неоплазии. Настоящий обзор посвящен анализу современных мировых данных об этиологии и патогенезе данного заболевания.

   Гемофилия В – дефицит фактора свертывания крови IX (FIX) – наряду с гемофилией А и болезнью Виллебранда – является одной из наиболее часто встречающихся наследственных коагулопатий. Пациенты с гемофилией B так же, как и при гемофилии A, нуждаются в проведении профилактической терапии для предупреждения развития кровотечений и артропатий, а в их лечении отмечается целый ряд нерешенных проблем. При этом арсенал лекарственных препаратов для лечения гемофилии B существенно меньше по сравнению с гемофилией A, в связи с чем появление новых препаратов для терапии дефицита FIX имеет большое практическое значение для врачей и пациентов. В статье представлена информация об особенностях патогенеза и клинического течения гемофилии B, обсуждаются наиболее перспективные направления в лечении этого заболевания, такие как инновационные рекомбинантные молекулы FIX, ребалансирующая и генная терапия. Кроме того, обозначены клинические и лабораторные критерии необходимости смены терапии у пациентов с гемофилией B, а также представлены клинические случаи перевода на пролонгированный препарат FIX. Родители пациентов дали согласие на использование информации об их детях в научных исследованиях и публикациях.

   В последние годы происходит стремительная эволюция лечения гемофилии А, появляется все больше препаратов как факторной, так и нефакторной терапии. Одной из важных проблем заместительной факторной терапии является относительно короткий период полувыведения фактора свертывания крови VIII (FVIII), составляющий в среднем 8–12 ч, что вынуждает пациентов, особенно детского возраста, вводить препарат достаточно часто (3–4 раза/нед), снижая качество жизни и приверженность к терапии. Появление рекомбинантных препаратов FVIII с увеличенным периодом полувыведения позволяет уменьшить количество инфузий, улучшая качество жизни пациентов без снижения безопасности и эффективности. Однако особенности структуры данных препаратов приводят к изменению результатов лабораторных исследований активности FVIII, проводимых для контроля эффективности терапии. В данной статье мы рассмотрим современные методы лабораторного контроля доступных на сегодняшний день препаратов с увеличенным периодом полужизни FVIII в России, оценим степень расхождения между одностадийным клоттинговым и хромогенным методами для каждого препарата, а также возможности лаборатории в мониторинге нефакторной и сочетанной терапии гемофилии А.

   Формирование внеклеточных ДНК-ловушек нейтрофилов (NET-оз) – механизм запрограммированной клеточной смерти лейкоцитов, имеющий исходно антибактериальную и противогрибковую функции. Способность нейтрофилов активироваться при контакте с активированными тромбоцитами и, в свою очередь, активировать контактный путь свертывания с помощью ДНК-ловушек играет центральную роль в венозных тромбозах и диссеминированном внутрисосудистом свертывании крови при COVID-19. При этом внутриклеточная сигнализация, управляющая NET-озом, является крайне плохо понятной даже для простейших случаев, когда этот процесс вызывается липополисахаридами бактериальной стенки. В настоящем обзоре мы рассматриваем случай NET-оза при тромбозе, для которого вопросов еще больше. Внимание сосредоточено на условиях наблюдения NET-оза и особенностях его протекания при разных сценариях.

   Острые лейкозы неоднозначной линейности (ОЛНЛ) – редко встречающиеся виды острых лейкозов (ОЛ), характеризующиеся специфическими признаками сразу нескольких линий гемопоэза или отсутствием четких признаков линейной дифференцировки. Иммунофенотипирование играет ключевую роль в диагностике и классификации ОЛНЛ. Несмотря на предлагаемые различными исследовательскими группами критерии определения ОЛНЛ, эта редкая и гетерогенная группа ОЛ остается крайне сложной для точной диагностики. В данной работе представлен краткий анализ 97 случаев ОЛНЛ у детей. Такая существенная выборка (ОЛНЛ составляет менее 1 % всех ОЛ детского возраста) получена по результатам централизованной диагностики ОЛ. С учетом полученных данных сформулированы рекомендации по анализу результатов иммунофенотипирования при диагностике ОЛНЛ, а также по интеграции цитометрических, цитоморфологических и генетических данных для точной диагностики и классификации этого типа ОЛ.

19 марта 2024 г. в онлайн-режиме состоялось совещание экспертов по вопросу критериев перевода пациентов детского возраста с гемофилией B на препарат албутрепенонаког альфа.