Том 15, № 1 (2016)
ПАМЯТИ КОЛЛЕГИ
РЕДАКЦИОННАЯ СТАТЬЯ
ИММУНОЛОГИЯ
Наталья Борисовна Кузьменко,
Татьяна Владимировна Варламова,
Ирина Викторовна Мерсиянова,
Елена Владиславовна Райкина,
Власта Олеговна Бобрынина,
Анна Юрьевна Щербина
10-16 588
Аннотация
Первичные иммунодефицитные состояния (ПИДС) представляют собой гетерогенную группу заболеваний с высокой предрасположенностью к развитию инфекций, аутоиммунных и онкологических заболеваний. Известно около 300 генов, поломки которых приводят к иммунодефициту. Понимание механизмов наследования болезни, их различных особенностей, а также внешних факторов, влияющих на проявление генетических дефектов, позволяет прогнозировать выраженность клинических проявлений иммунодефицита на ранних этапах диагностики, определять тактику ведения пациента, а также вероятность рождения здоровых детей в семьях, в которых встречалось заболевание. В статье приведены примеры из собственной практики, которые иллюстрируют различные закономерности и феномены наследования ПИДС. В результате проведения пренатальной диагностики на базе Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева Минздрава России (Москва) было обследовано 16 эмбрионов, сиблинги которых имели генетические дефекты ПИДС. У 4 из 16 эмбрионов диагноз ПИДС был подтвержден. Также в статье представлены рекомендации по обследованию родственников больных с ПИДС.
Анна Артуровна Роппельт,
Дарья Валерьевна Юхачева,
Наталья Валерьевна Мякова,
Надежда Владимировна Смирнова,
Юлия Валерьевна Скворцова,
Татьяна Владимировна Варламова,
Елена Владиславовна Райкина,
Дмитрий Сергеевич Абрамов,
Наталья Борисовна Уланова,
Татьяна Викторовна Габрусская,
Анна Юрьевна Щербина
17-26 859
Аннотация
Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром (X-linked lymphoproliferative syndrome - XLP) - первичный иммунодефицит, характеризующийся атипичной реакцией на инфекцию вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ), вследствие чего развивается гемофагоцитоз, дисгаммаглобулинемией и в зависимости от типа синдрома злокачественной лимфопролиферацией. Известно 3 типа XLP. В основе XLP 1-го типа лежит мутация в гене SH2D1A, кодирующем адаптерную молекулу SAP. Этот тип XLP характеризуется предрасположенностью к ВЭБ-инфекции, гемофагоцитарному лимфо-гистиоцитозу (ГЛГ), дисгаммаглобулинемии и злокачественной лимфопролиферации. Схожий с ним по некоторым клиническим проявлениям, а именно предрасположенностью к ВЭБ-инфекции и высокому риску развития ГЛГ, XLP 2-го типа тем не менее сильно отличается от XLP 1-го типа по патогенезу, развитию геморрагического колита и отсутствию лимфом. Клиническая картина XLP 2-го типа складывается в результате дефекта гена XIAP или BIRC4, кодирующего антиапоптотический белок. Недавно был открыт и XLP 3-го типа, обусловленный мутацией с потерей функции в гене магниевого канала MAGT1. Кроме того, на сегодняшний день известно несколько синдромов, наследуемых по аутосомно-рецессивному типу, со схожей с XLP клинической картиной, заключающейся в ВЭБ-ассоциированной лимфопролиферации, с дефектами в генах ITK, CD27 и CORO1A. В статье представлены клинические наблюдения детей с XLP 1-го и 2-го типов как наиболее часто встречающихся.
Юлия Александровна Родина,
Виктор Евгеньевич Матвеев,
Дмитрий Николаевич Балашов,
Мария Эдуардовна Дубровина,
Анна Юрьевна Щербина
27-33 2409
Аннотация
Синдром Чедиака-Хигаси (СЧХ) - редкое иммунодефицитное состояние с аутосомно-рецессивным типом наследования, обусловленное мутацией в гене LYST/CHS1, кодирующем соответствующий белок-регулятор лизосомального транспорта. СЧХ характеризуется ранним дебютом, яркой клинической картиной и определенными лабораторными признаками (глазо-кожный альбинизм, гигантские пероксидазаположительные гранулы в гранулосодержащих клетках) и высоким риском развития гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (фазы «акселерации»), в большинстве случаев являющегося фатальным. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) - единственный метод излечения данного заболевания. Лучшие результаты общей выживаемости пациентов с СЧХ достигнуты при выполнении ТГСК до развития фазы «акселерации», а также с использованием режимов кондиционирования со сниженной интенсивностью. В статье представлен опыт диагностики и лечения трех пациентов с СЧХ с различной степенью тяжести и осложнениями основного заболевания. Согласно международным рекомендациям двум пациентам выполнена ТГСК с режимом кондиционирования со сниженной интенсивностью. По результатам катамнеза (длительность наблюдения 4 мес и 1 год) достигнута полная гематологическая реконституция.
34-40 961
Аннотация
Программированная клеточная гибель (апоптоз) лимфоцитов - неотъемлемое звено иммунного гомеостаза. Нарушение данного процесса может приводить к развитию аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома (АЛПС) - уникального генетически обусловленного клинического состояния, при котором нарушения апоптоза лимфоцитов сочетаются с лимфопролиферацией и аутоиммунными проявлениями. С тех пор, как в XX веке заболевание было впервые описано, произошли дополнения в диагностике и в возможностях лечения этого синдрома. Наследуемый генетический дефект у большинства пациентов с АЛПС затрагивает FAS-сигнальный протеин, но с развитием молекулярно-генетической диагностики понятие неуточненного АЛПС постепенно размывается, обозначая новые мутации, расширяя спектр клинических проявлений и возраст дебюта заболевания. Современные терапевтические возможности позволяют с успехом контролировать течение заболевания.
Екатерина Анатольевна Деордиева,
Татьяна Владимировна Варламова,
Елена Владиславовна Райкина,
Анна Юрьевна Щербина
41-45 275
Аннотация
Тяжелая врожденная нейтропения (ТВН) является редким генетически обусловленным заболеванием с обрывом созревания гранулоцитов в костном мозге и, как следствие, высоким риском развития угрожающих жизни инфекций. У большей части пациентов (60-80%) заболевание вызвано мутацией в гене ELANE. В подтверждение ранее опубликованных данных Международного регистра ТВН (Severe Congenital Neutropenia International Registry) мы показали ассоциацию конкретных мутаций в гене ELANE (в позициях C151 и G214) с особо тяжелым течением заболевания, что проявляется резистентностью к терапии гранулоцитарным колониестимулирующим фактором и развитием миелодис-пластического синдрома.
Анна Леонидовна Козлова,
Татьяна Владимировна Варламова,
Сергей Борисович Зимин,
Галина Анатольевна Новичкова,
Анна Юрьевна Щербина
46-53 455
Аннотация
Гипер-IgD-синдром - одна из форм синдрома дефицита мевалонаткиназы (СДМК) - редкое заболевание, которое наследуется по аутосомно-рецессивному типу и вызывается мутацией/мутациями в гене MVK. СДМК обычно дебютирует в раннем возрасте. Традиционная клиническая картина включает повторяющиеся эпизоды лихорадки, болей в животе, диареи, рвоты, болей в суставах и увеличения периферических лимфатических узлов. Однако не все пациенты имеют типичную клиническую картину СДМК. Мы провели ретроспективный анализ клинических проявлений и результатов лечения 6 детей (4 девочки, 2 мальчика) с СДМК. Первые симптомы болезни у всех пациентов появились в течение первых 6 мес жизни. Всех пациентов беспокоили периодическая лихорадка, лимфаденопатия (в основном шейной группы), боль в животе, тошнота/рвота. У 5 пациентов была диарея, иногда с примесью крови, 1 пациент страдал хроническими запорами. Сыпь наблюдалась у 4 пациентов, миалгия, артралгия - у 4, афтозный стоматит - у 5, неврологическая симптоматика - у 2 пациентов. У одного пациента во время приступа развивались периорбитальной отек и гиперемия век, которые не описаны в литературе. Умер 1 пациент на фоне развившегося синдрома активации макрофагов и амилоидоза. Четверо из 6 пациентов получали терапию ингибиторами интерлейкина-1 (анакинра и/или канакинумаб), в результате которой удалось получить клинико-лабораторную ремиссию.
Наталья Борисовна Кузьменко,
Суна Абдурагимовна Дибирова,
Татьяна Владимировна Варламова,
Елена Владиславовна Райкина,
Екатерина Андреевна Викторова,
Анна Юрьевна Щербина
54-60 1957
Аннотация
Наследственный ангионевротический отек (НАО) - редкое, часто угрожающее жизни первичное иммунодефицитное состояние, обусловленное нарушениями в системе комплемента и проявляющееся рецидивирующими отеками. Наиболее частой причиной НАО является генетически обусловленное снижение количества и/или функции С1-ингибитора. Мутации, приводящие к НАО, обычно локализованы в гене SERPING1 и в гене, кодирующем фактор свертывания крови XII: в некоторых случаях определить генетический дефект не представляется возможным. Провоцирующими факторами развития отеков могут быть хирургические вмешательства, травмы, стресс и другие факторы. Характерным признаком отеков является отсутствие терапевтического эффекта от применения антигиста-минных препаратов и глюкокортикостероидов. В лечении обострений и для профилактики рецидивов НАО в настоящее время в России используют антифибринолитические препараты и свежезамороженную плазму, а также препараты аттенуированных андрогенов. Однако эффективность такой терапии для купирования тяжелых отеков крайне низкая, также существует риск развития нежелательных явлений. В мировой практике для купирования приступов используют ряд препаратов, действующих как на начальные (концентраты С1-ингибитора, физиологическим способом восполняющие его недостаток), так и на конечные (например, ингибитор брадикининового пути икатибант) звенья патогенеза отека. На сегодняшний день в России зарегистрирован только один концентрат с1-ингибитора, который можно использовать как для купирования обострений, так и для профилактики их развития - Беринерт® (“CSL Behring GmbH”, Германия). Обеспечение пациентов с НАО специфическими препаратами для купирования приступов и ранней профилактики обострений крайне важно для благоприятного прогноза заболевания.
Елена Васильевна Дерипапа,
Оксана Анатольевна Швец,
Дмитрий Сергеевич Абрамов,
Наталья Валерьевна Мякова,
Анна Юрьевна Щербина
61-65 292
Аннотация
Первичные иммунодефицитные состояния (ПИДС) - генетически детерминированные необратимые нарушения функции иммунной системы. Наряду с инфекционными и аутоиммунными осложнениями у пациентов с ПИДС высока частота развития онкологических заболеваний, прежде всего лимфом. Мы проанализировали истории болезни 27 пациентов с лимфомами и ПИДС, наблюдавшихся в Федеральном научно-клиническом центре детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева Минздрава России (Москва), и провели сравнительный анализ полученных результатов с данными Американского регистра опухолей при ПИДС (Immunodeficiency Cancer Registry -ICR). По нашим данным, в группе пациентов с лимфомами и ПИДС преобладали пациенты с синдромами хромосомных поломок и неуточненными ПИДС. Большая доля пациентов с синдромом Ниймеген (29%) среди наблюдавшихся нами пациентов с лимфомами связана с наличием славянской мутации в восточно-европейской популяции. Зачастую диагноз ПИДС пациентам с лимфомами устанавливается поздно, только после развития лимфомы. Ранняя диагностика ПИДС и повышение настороженности в отношении развития онкологического заболевания у пациентов с определенными видами ПИДС являются чрезвычайно актуальными задачами и определяют необходимость изучения злокачественных лимфопролиферативных заболеваний у этих пациентов.
Ирина Николаевна Смирнова,
Юлия Александровна Родина,
Елена Васильевна Дерипапа,
Анна Артуровна Роппельт,
Александра Леонидовна Лаберко,
Татьяна Геннадьевна Косачева,
Ольга Валерьевна Барабанова,
Анна Юрьевна Щербина
66-71 162
Аннотация
Первичные иммунодефициты (ПИД) - генетически детерминированные заболевания с необратимым нарушением функции иммунной системы. Значимую часть ПИД составляют иммунодефициты с нарушением или полным отсутствием синтеза специфических антител (агаммаглобулинемия, общая вариабельная иммунная недостаточность и др.). Основным патогенетическим лечением таких пациентов являются регулярные ежемесячные введения внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ). Последний не является синтетическим продуктом, производится из пулированной плазмы доноров, нуждается в высокой степени очистки и вирусинактивации, что определяет высокую стоимость конечного продукта. Высокая стоимость препаратов ВВИГ нередко приводит к отказу и нерегулярности в обеспечении больных этими препаратами из средств государственного бюджета или за счет страховых компаний. Мы провели собственный анализ затрат на лечение и наблюдение 20 пациентов с ПИД (7 пациентов с общей вариабельной иммунной недостаточностью и 13 пациентов с агаммаглобулинемией) в возрасте от 1-го года 8 мес до 16 лет в течение двух лет без использования ВВИГ и в течение такого же периода с использованием ВВИГ. По данным исследования, регулярная заместительная терапия ВВИГ (Октагам 5%, иммуноглобулин человеческий нормальный в виде раствора для внутривенных инфузий, “Octapharma Pharmazeutika Produktions, ges m.b.H.”, Австрия) у пациентов с врожденными дефектами антителообразования позволила уменьшить количество инфекционных эпизодов, потребность в госпитализации пациентов, помощи им на дому, уменьшить выплаты по листкам нетрудоспособности. Когда были суммированы все расходы на лечение больных до начала патогенетической терапии и на фоне лечения ВВИГ, то в группе больных с относительно рано установленным диагнозом и небольшим количеством инфекционных эпизодов расходы на симптоматическое лечение инфекций и других осложнений ПИД были меньше (среднее значение на одного пациента 340 905 ± 191 600 руб.), чем расходы на патогенетическую терапию с применением ВВИГ (среднее значение на одного пациента 995 890,72 ± 462 600 руб.: р < 0,001). В группе пациентов с поздно установленным диагнозом и хроническими инфекциями проведение патогенетической терапии ВВИГ привело к статистически значимому сокращению расходов на ведение этих больных (среднее значение на одного пациента составило 1 191 020,84 ± 494 700 руб. до начала терапии ВВИГ и 782 214,2 ± 47 790 руб. на фоне терапии ВВИГ: p = 0,05). Полученные нами результаты свидетельствуют не только об идеологической, но и экономической целесообразности адекватной патогенетической терапии больных с ПИД с применением препаратов ВВИГ.
Александра Леонидовна Лаберко,
Михаил Александрович Масчан,
Лариса Николаевна Шелихова,
Юлия Валерьевна Скворцова,
Ирина Павловна Шипицына,
Елена Игоревна Гутовская,
Ирина Николаевна Смирнова,
Юлия Александровна Родина,
Елена Васильевна Дерипапа,
Суна Абдурагимовна Дибирова,
Игорь Геннадьевич Хамин,
Галина Анатольевна Новичкова,
Алексей Александрович Масчан,
Анна Юрьевна Щербина,
Дмитрий Николаевич Балашов
72-80 187
Аннотация
В работе представлены результаты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) с применением TCRaß+/CD19+ деплеции трансплантата у пациентов с первичными иммунодефицитными состояниями (ПИДС). Основной целью работы явилась оценка эффективности терапии пациентов с использованием инновационной технологии подготовки трансплантата, направленной на снижение риска развития реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) при сохранении адекватного контроля инфекционных осложнений после ТГСК. С июля 2012 г. по сентябрь 2015 г. 60 пациентам с ПИДС в возрасте 0,24-17,5 года (медиана 2,4 года) была выполнена ТГСК от неродственного (n = 46) и гаплоидентичного (n = 14) доноров с TCRaß+/CD19+ деплецией. Количество CD34+-клеток в трансплантате составило 3,2-21,3 X 106/кг (медиана 11,7 х 106/кг), количество TCRaß+-лимфоцитов - 0,45-368 х 103/кг (медиана 11,73 х 103/кг). Кумулятивная вероятность развития острой РТПХ составила 19% [95% доверительный интервал (ДИ) 11-32%], без статистически значимых различий при сравнении ТГСК от неродственного (16%: 95% ДИ 8-31%) и гаплоидентичного (30%: 95% ДИ 13-68%) доноров (p = 0,98). У большинства пациентов (9 из 11) зарегистрирована острая РТПХ II стадии, и только у двух пациентов - РТПХ III-IV стадии. Кумулятивная вероятность реактивации цитомегаловирусной (ЦМВ)-инфекции составила 47% (95% ДИ 33-66%), а частота возникновения висцеральных ЦМВ-инфекций -13,8% (у 8 из 58 пациентов), однако эти показатели не оказывали значимого влияния на общую выживаемость пациентов. Ассоциированная с вирусом Эпштейна-Барр посттрансплантационная лимфопролиферативная болезнь не зарегистрирована ни у одного из пациентов. Кумулятивный риск развития недостаточности трансплантата (первичное неприживление или отторжение) составил 25% (95% ДИ 16-40%) без статистически значимых различий в зависимости от вида донора - неродственный или гаплоидентичный (25%: 95% ДИ 15-42% против 24%: 95% ДИ 15-42% соответственно: p = 0,92). Однако при детальном анализе были выявлены различия между группами пациентов, которым проводили кондиционирование с одним и двумя алкилирующими агентами: кумулятивный риск развития недостаточности трансплантата составил 33% (95% Ди 20-55%) и 13% (95% ДИ 4-36%) соответственно (p = 0,48). Пациентам с недостаточностью трансплантата (n = 13) были выполнены повторные ТГСК с применением различных технологий: отторжение трансплантата после повторной ТГСК зарегистрировано у двух пациентов, 1 пациент умер. Медиана наблюдения за пациентами после ТГСК составила 442 (20-1181) дня. Общая выживаемость составила 80% (95% ДИ 69-92%), кумулятивная вероятность смерти, ассоциированной с ТГСК, - 12% (95% ДИ 6-24%). Причиной смерти 6 из 7 пациентов явились инфекционные осложнения в раннем посттрансплантационном периоде. Таким образом, ТГСК с TCRaß+/CD19+ деплецией является перспективной технологией, позволяющей контролировать риски основных посттрансплантационных осложнений и обеспечивать высокие показатели выживаемости пациентов с ПИДС.
ВСПЫШКА
ISSN 1726-1708 (Print)
ISSN 2414-9314 (Online)
ISSN 2414-9314 (Online)