Первичные иммунодефицитные состояния (ПИДС) представляют собой гетерогенную группу заболеваний с высокой предрасположенностью к развитию инфекций, аутоиммунных и онкологических заболеваний. Известно около 300 генов, поломки которых приводят к иммунодефициту. Понимание механизмов наследования болезни, их различных особенностей, а также внешних факторов, влияющих на проявление генетических дефектов, позволяет прогнозировать выраженность клинических проявлений иммунодефицита на ранних этапах диагностики, определять тактику ведения пациента, а также вероятность рождения здоровых детей в семьях, в которых встречалось заболевание. В статье приведены примеры из собственной практики, которые иллюстрируют различные закономерности и феномены наследования ПИДС. В результате проведения пренатальной диагностики на базе Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева Минздрава России (Москва) было обследовано 16 эмбрионов, сиблинги которых имели генетические дефекты ПИДС. У 4 из 16 эмбрионов диагноз ПИДС был подтвержден. Также в статье представлены рекомендации по обследованию родственников больных с ПИДС.

Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром (X-linked lymphoproliferative syndrome - XLP) - первичный иммунодефицит, характеризующийся атипичной реакцией на инфекцию вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ), вследствие чего развивается гемофагоцитоз, дисгаммаглобулинемией и в зависимости от типа синдрома злокачественной лимфопролиферацией. Известно 3 типа XLP. В основе XLP 1-го типа лежит мутация в гене SH2D1A, кодирующем адаптерную молекулу SAP. Этот тип XLP характеризуется предрасположенностью к ВЭБ-инфекции, гемофагоцитарному лимфо-гистиоцитозу (ГЛГ), дисгаммаглобулинемии и злокачественной лимфопролиферации. Схожий с ним по некоторым клиническим проявлениям, а именно предрасположенностью к ВЭБ-инфекции и высокому риску развития ГЛГ, XLP 2-го типа тем не менее сильно отличается от XLP 1-го типа по патогенезу, развитию геморрагического колита и отсутствию лимфом. Клиническая картина XLP 2-го типа складывается в результате дефекта гена XIAP или BIRC4, кодирующего антиапоптотический белок. Недавно был открыт и XLP 3-го типа, обусловленный мутацией с потерей функции в гене магниевого канала MAGT1. Кроме того, на сегодняшний день известно несколько синдромов, наследуемых по аутосомно-рецессивному типу, со схожей с XLP клинической картиной, заключающейся в ВЭБ-ассоциированной лимфопролиферации, с дефектами в генах ITK, CD27 и CORO1A. В статье представлены клинические наблюдения детей с XLP 1-го и 2-го типов как наиболее часто встречающихся.

Синдром Чедиака-Хигаси (СЧХ) - редкое иммунодефицитное состояние с аутосомно-рецессивным типом наследования, обусловленное мутацией в гене LYST/CHS1, кодирующем соответствующий белок-регулятор лизосомального транспорта. СЧХ характеризуется ранним дебютом, яркой клинической картиной и определенными лабораторными признаками (глазо-кожный альбинизм, гигантские пероксидазаположительные гранулы в гранулосодержащих клетках) и высоким риском развития гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (фазы «акселерации»), в большинстве случаев являющегося фатальным. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) - единственный метод излечения данного заболевания. Лучшие результаты общей выживаемости пациентов с СЧХ достигнуты при выполнении ТГСК до развития фазы «акселерации», а также с использованием режимов кондиционирования со сниженной интенсивностью. В статье представлен опыт диагностики и лечения трех пациентов с СЧХ с различной степенью тяжести и осложнениями основного заболевания. Согласно международным рекомендациям двум пациентам выполнена ТГСК с режимом кондиционирования со сниженной интенсивностью. По результатам катамнеза (длительность наблюдения 4 мес и 1 год) достигнута полная гематологическая реконституция.

Программированная клеточная гибель (апоптоз) лимфоцитов - неотъемлемое звено иммунного гомеостаза. Нарушение данного процесса может приводить к развитию аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома (АЛПС) - уникального генетически обусловленного клинического состояния, при котором нарушения апоптоза лимфоцитов сочетаются с лимфопролиферацией и аутоиммунными проявлениями. С тех пор, как в XX веке заболевание было впервые описано, произошли дополнения в диагностике и в возможностях лечения этого синдрома. Наследуемый генетический дефект у большинства пациентов с АЛПС затрагивает FAS-сигнальный протеин, но с развитием молекулярно-генетической диагностики понятие неуточненного АЛПС постепенно размывается, обозначая новые мутации, расширяя спектр клинических проявлений и возраст дебюта заболевания. Современные терапевтические возможности позволяют с успехом контролировать течение заболевания.

Тяжелая врожденная нейтропения (ТВН) является редким генетически обусловленным заболеванием с обрывом созревания гранулоцитов в костном мозге и, как следствие, высоким риском развития угрожающих жизни инфекций. У большей части пациентов (60-80%) заболевание вызвано мутацией в гене ELANE. В подтверждение ранее опубликованных данных Международного регистра ТВН (Severe Congenital Neutropenia International Registry) мы показали ассоциацию конкретных мутаций в гене ELANE (в позициях C151 и G214) с особо тяжелым течением заболевания, что проявляется резистентностью к терапии гранулоцитарным колониестимулирующим фактором и развитием миелодис-пластического синдрома.

Гипер-IgD-синдром - одна из форм синдрома дефицита мевалонаткиназы (СДМК) - редкое заболевание, которое наследуется по аутосомно-рецессивному типу и вызывается мутацией/мутациями в гене MVK. СДМК обычно дебютирует в раннем возрасте. Традиционная клиническая картина включает повторяющиеся эпизоды лихорадки, болей в животе, диареи, рвоты, болей в суставах и увеличения периферических лимфатических узлов. Однако не все пациенты имеют типичную клиническую картину СДМК. Мы провели ретроспективный анализ клинических проявлений и результатов лечения 6 детей (4 девочки, 2 мальчика) с СДМК. Первые симптомы болезни у всех пациентов появились в течение первых 6 мес жизни. Всех пациентов беспокоили периодическая лихорадка, лимфаденопатия (в основном шейной группы), боль в животе, тошнота/рвота. У 5 пациентов была диарея, иногда с примесью крови, 1 пациент страдал хроническими запорами. Сыпь наблюдалась у 4 пациентов, миалгия, артралгия - у 4, афтозный стоматит - у 5, неврологическая симптоматика - у 2 пациентов. У одного пациента во время приступа развивались периорбитальной отек и гиперемия век, которые не описаны в литературе. Умер 1 пациент на фоне развившегося синдрома активации макрофагов и амилоидоза. Четверо из 6 пациентов получали терапию ингибиторами интерлейкина-1 (анакинра и/или канакинумаб), в результате которой удалось получить клинико-лабораторную ремиссию.

Наследственный ангионевротический отек (НАО) - редкое, часто угрожающее жизни первичное иммунодефицитное состояние, обусловленное нарушениями в системе комплемента и проявляющееся рецидивирующими отеками. Наиболее частой причиной НАО является генетически обусловленное снижение количества и/или функции С1-ингибитора. Мутации, приводящие к НАО, обычно локализованы в гене SERPING1 и в гене, кодирующем фактор свертывания крови XII: в некоторых случаях определить генетический дефект не представляется возможным. Провоцирующими факторами развития отеков могут быть хирургические вмешательства, травмы, стресс и другие факторы. Характерным признаком отеков является отсутствие терапевтического эффекта от применения антигиста-минных препаратов и глюкокортикостероидов. В лечении обострений и для профилактики рецидивов НАО в настоящее время в России используют антифибринолитические препараты и свежезамороженную плазму, а также препараты аттенуированных андрогенов. Однако эффективность такой терапии для купирования тяжелых отеков крайне низкая, также существует риск развития нежелательных явлений. В мировой практике для купирования приступов используют ряд препаратов, действующих как на начальные (концентраты С1-ингибитора, физиологическим способом восполняющие его недостаток), так и на конечные (например, ингибитор брадикининового пути икатибант) звенья патогенеза отека. На сегодняшний день в России зарегистрирован только один концентрат с1-ингибитора, который можно использовать как для купирования обострений, так и для профилактики их развития - Беринерт® (“CSL Behring GmbH”, Германия). Обеспечение пациентов с НАО специфическими препаратами для купирования приступов и ранней профилактики обострений крайне важно для благоприятного прогноза заболевания.

Первичные иммунодефицитные состояния (ПИДС) - генетически детерминированные необратимые нарушения функции иммунной системы. Наряду с инфекционными и аутоиммунными осложнениями у пациентов с ПИДС высока частота развития онкологических заболеваний, прежде всего лимфом. Мы проанализировали истории болезни 27 пациентов с лимфомами и ПИДС, наблюдавшихся в Федеральном научно-клиническом центре детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева Минздрава России (Москва), и провели сравнительный анализ полученных результатов с данными Американского регистра опухолей при ПИДС (Immunodeficiency Cancer Registry -ICR). По нашим данным, в группе пациентов с лимфомами и ПИДС преобладали пациенты с синдромами хромосомных поломок и неуточненными ПИДС. Большая доля пациентов с синдромом Ниймеген (29%) среди наблюдавшихся нами пациентов с лимфомами связана с наличием славянской мутации в восточно-европейской популяции. Зачастую диагноз ПИДС пациентам с лимфомами устанавливается поздно, только после развития лимфомы. Ранняя диагностика ПИДС и повышение настороженности в отношении развития онкологического заболевания у пациентов с определенными видами ПИДС являются чрезвычайно актуальными задачами и определяют необходимость изучения злокачественных лимфопролиферативных заболеваний у этих пациентов.

Первичные иммунодефициты (ПИД) - генетически детерминированные заболевания с необратимым нарушением функции иммунной системы. Значимую часть ПИД составляют иммунодефициты с нарушением или полным отсутствием синтеза специфических антител (агаммаглобулинемия, общая вариабельная иммунная недостаточность и др.). Основным патогенетическим лечением таких пациентов являются регулярные ежемесячные введения внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ). Последний не является синтетическим продуктом, производится из пулированной плазмы доноров, нуждается в высокой степени очистки и вирусинактивации, что определяет высокую стоимость конечного продукта. Высокая стоимость препаратов ВВИГ нередко приводит к отказу и нерегулярности в обеспечении больных этими препаратами из средств государственного бюджета или за счет страховых компаний. Мы провели собственный анализ затрат на лечение и наблюдение 20 пациентов с ПИД (7 пациентов с общей вариабельной иммунной недостаточностью и 13 пациентов с агаммаглобулинемией) в возрасте от 1-го года 8 мес до 16 лет в течение двух лет без использования ВВИГ и в течение такого же периода с использованием ВВИГ. По данным исследования, регулярная заместительная терапия ВВИГ (Октагам 5%, иммуноглобулин человеческий нормальный в виде раствора для внутривенных инфузий, “Octapharma Pharmazeutika Produktions, ges m.b.H.”, Австрия) у пациентов с врожденными дефектами антителообразования позволила уменьшить количество инфекционных эпизодов, потребность в госпитализации пациентов, помощи им на дому, уменьшить выплаты по листкам нетрудоспособности. Когда были суммированы все расходы на лечение больных до начала патогенетической терапии и на фоне лечения ВВИГ, то в группе больных с относительно рано установленным диагнозом и небольшим количеством инфекционных эпизодов расходы на симптоматическое лечение инфекций и других осложнений ПИД были меньше (среднее значение на одного пациента 340 905 ± 191 600 руб.), чем расходы на патогенетическую терапию с применением ВВИГ (среднее значение на одного пациента 995 890,72 ± 462 600 руб.: р < 0,001). В группе пациентов с поздно установленным диагнозом и хроническими инфекциями проведение патогенетической терапии ВВИГ привело к статистически значимому сокращению расходов на ведение этих больных (среднее значение на одного пациента составило 1 191 020,84 ± 494 700 руб. до начала терапии ВВИГ и 782 214,2 ± 47 790 руб. на фоне терапии ВВИГ: p = 0,05). Полученные нами результаты свидетельствуют не только об идеологической, но и экономической целесообразности адекватной патогенетической терапии больных с ПИД с применением препаратов ВВИГ.

В работе представлены результаты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) с применением TCRaß⁺/CD19⁺ деплеции трансплантата у пациентов с первичными иммунодефицитными состояниями (ПИДС). Основной целью работы явилась оценка эффективности терапии пациентов с использованием инновационной технологии подготовки трансплантата, направленной на снижение риска развития реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) при сохранении адекватного контроля инфекционных осложнений после ТГСК. С июля 2012 г. по сентябрь 2015 г. 60 пациентам с ПИДС в возрасте 0,24-17,5 года (медиана 2,4 года) была выполнена ТГСК от неродственного (n = 46) и гаплоидентичного (n = 14) доноров с TCRaß⁺/CD19⁺ деплецией. Количество CD34⁺-клеток в трансплантате составило 3,2-21,3 X 10⁶/кг (медиана 11,7 х 10⁶/кг), количество TCRaß⁺-лимфоцитов - 0,45-368 х 10³/кг (медиана 11,73 х 10³/кг). Кумулятивная вероятность развития острой РТПХ составила 19% [95% доверительный интервал (ДИ) 11-32%], без статистически значимых различий при сравнении ТГСК от неродственного (16%: 95% ДИ 8-31%) и гаплоидентичного (30%: 95% ДИ 13-68%) доноров (p = 0,98). У большинства пациентов (9 из 11) зарегистрирована острая РТПХ II стадии, и только у двух пациентов - РТПХ III-IV стадии. Кумулятивная вероятность реактивации цитомегаловирусной (ЦМВ)-инфекции составила 47% (95% ДИ 33-66%), а частота возникновения висцеральных ЦМВ-инфекций -13,8% (у 8 из 58 пациентов), однако эти показатели не оказывали значимого влияния на общую выживаемость пациентов. Ассоциированная с вирусом Эпштейна-Барр посттрансплантационная лимфопролиферативная болезнь не зарегистрирована ни у одного из пациентов. Кумулятивный риск развития недостаточности трансплантата (первичное неприживление или отторжение) составил 25% (95% ДИ 16-40%) без статистически значимых различий в зависимости от вида донора - неродственный или гаплоидентичный (25%: 95% ДИ 15-42% против 24%: 95% ДИ 15-42% соответственно: p = 0,92). Однако при детальном анализе были выявлены различия между группами пациентов, которым проводили кондиционирование с одним и двумя алкилирующими агентами: кумулятивный риск развития недостаточности трансплантата составил 33% (95% Ди 20-55%) и 13% (95% ДИ 4-36%) соответственно (p = 0,48). Пациентам с недостаточностью трансплантата (n = 13) были выполнены повторные ТГСК с применением различных технологий: отторжение трансплантата после повторной ТГСК зарегистрировано у двух пациентов, 1 пациент умер. Медиана наблюдения за пациентами после ТГСК составила 442 (20-1181) дня. Общая выживаемость составила 80% (95% ДИ 69-92%), кумулятивная вероятность смерти, ассоциированной с ТГСК, - 12% (95% ДИ 6-24%). Причиной смерти 6 из 7 пациентов явились инфекционные осложнения в раннем посттрансплантационном периоде. Таким образом, ТГСК с TCRaß⁺/CD19⁺ деплецией является перспективной технологией, позволяющей контролировать риски основных посттрансплантационных осложнений и обеспечивать высокие показатели выживаемости пациентов с ПИДС.